本研究由Alkiviadis Papagiannakis、Maciej Kwiatkowski、Stephen F. Wyler、Ashkan Mortezavi、Lukas Manka、Marian S. Wettstein、Rainer Grobholz、Angelika Hammerer-Lercher、Daniel Eberli及Lukas Werner Prause等学者共同完成。其主要研究机构包括瑞士阿劳州立医院（Cantonal Hospital Aarau）泌尿外科、巴塞尔大学（University of Basel）医学院、苏黎世大学医院（University Hospital Zurich）泌尿外科以及德国布伦瑞克学术医院（Academic Hospital Braunschweig）泌尿外科等。该研究作为原创性研究论文（Original Research Article）发表于《Cancer Medicine》期刊，2025年第14卷，文章编号为e70485。研究基于欧洲前列腺癌筛查随机研究（European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer, ERSPC）瑞士Aarau分中心的前瞻性筛查队列数据完成。
前列腺癌（Prostate Cancer, PCa）是全球男性中第二常见的恶性肿瘤，占所有男性癌症的14.1%。其临床、空间及形态学异质性显著，且受遗传背景、表观遗传因素、生活方式、饮食及药物使用等多种因素影响。他汀类药物（Statins）作为β-羟基β-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，通过抑制胆固醇合成而广泛用于高脂血症及心血管疾病的管理，属于全球处方量最大的药物类别之一。临床前研究表明，他汀类药物具有抗炎、抑制血管生成、抑制细胞增殖及促进前列腺癌细胞凋亡的作用，其机制可能与干扰细胞异戊二烯代谢及依赖异戊烯化的信号通路有关。然而，超过30项回顾性临床研究与观察性研究对他汀类药物与前列腺癌发生风险之间的关系得出了不一致的结论。因此，本研究旨在利用基于人群的前瞻性筛查队列，系统评估定期服用他汀类药物对血清前列腺特异性抗原（Prostate-Specific Antigen, PSA）水平、前列腺癌发病率以及总生存期的影响。
本研究采用基于人群的前瞻性队列分析设计，数据来源于ERSPC瑞士Aarau分中心。ERSPC是一项随机、基于人群的筛查试验，旨在检验以PSA为基础的系统性筛查是否能够降低前列腺癌死亡率。该瑞士分中心最初招募了10,311名年龄在55至70岁之间的男性，其中5,159名被随机分配至筛查组。在初始筛查轮次中，4,932名男性实际参与了筛查。由于他汀类药物的持续每日使用情况从第二轮筛查起才开始被系统记录，因而本研究的基线（Baseline）设定于第二轮筛查。最终有4,314名男性被纳入本次分析，其中761名（17.6%）为规律服用他汀类药物者（Statin Users, [Stat+]），3,553名未服用他汀类药物（Non-Statin Users, [Stat−]）。第三轮筛查在基线后4年进行，受试者的中位随访时间为9.6年。研究终点事件包括前列腺癌诊断、总生存期及前列腺癌无病生存期。所有前列腺癌诊断均由瑞士巴塞尔大学医院病理学系进行组织学确认。死亡与发病数据通过登记系统关联获取，随访截止至2014年9月。
在数据收集方面，研究通过每次随访时的问卷获取受试者当前用药信息，包括他汀类药物的使用情况。研究护士或医生对问卷信息进行二次确认。基线及随访时的血清总PSA（total PSA）和游离/总PSA比值（Free-to-Total PSA ratio, F/T-PSA）均被记录。统计分析策略包括：连续变量以均数±标准差表示，分类变量以频数和相对频率表示。组间比较采用卡方检验（分类变量）、Mann-Whitney U检验（基线连续变量）、Welch双样本t检验（组间连续变量）以及Pearson卡方检验（离散变量）。研究使用单变量和多变量Cox回归分析评估前列腺癌检出及全因死亡风险，校正因素包括年龄、基线PSA、基线F/T-PSA、前列腺癌家族史及他汀类药物使用状态。风险比（Hazard Ratio, HR）通过Cox比例风险模型计算，并给出95%置信区间（Confidence Interval, CI）。Kaplan-Meier分析用于评估总生存期和前列腺癌无病生存期。所有统计检验均为双侧，显著性水平设定为p<0.05。统计分析使用IBM SPSS Statistics 20、Stata version 12及R 3.5.2完成。
在基线与随访特征方面，他汀类药物使用组患者的基线年龄显著高于非使用组（66.3岁 vs. 65.4岁，p<0.001）。两组在前列腺癌家族史方面无显著差异。基线血清总PSA水平在他汀使用组显著低于非使用组（1.54±1.83 ng/ml vs. 1.80±2.29 ng/ml，p<0.001）；在末次随访时，该差异仍然显著（1.78±2.17 ng/ml vs. 2.12±2.39 ng/ml，p=0.001）。基线F/T-PSA比值在他汀使用组略高于非使用组（29.3±12.5 vs. 27.0±10.6，p<0.001），但随访时两组间差异不再显著（31.8±49.4 vs. 26.6±12.0，p=0.064）。
在前列腺癌检出率方面，基线时他汀使用组与非使用组的前列腺癌检出率分别为2.1%和3.3%（p=0.09），随访期间新发前列腺癌检出率分别为5.3%和6.1%（p=0.42）。总体而言，整个研究期间他汀使用组的前列腺癌累积检出率为7.4%，低于非使用组的9.5%，但该差异未达到统计学显著性（p=0.08）。Kaplan-Meier分析显示，两组的前列腺癌无病生存率差异接近显著性但未达标（p=0.071）。多变量Cox回归分析表明，他汀类药物使用与前列腺癌发生风险无显著关联（HR=0.94，95% CI: 0.70–1.27；p=0.70）。然而，基线PSA水平（HR=1.20，95% CI: 1.17–1.23；p<0.001）和基线F/T-PSA比值（HR=0.66，95% CI: 0.54–0.81；p<0.001）与随访期间前列腺癌检出显著相关。
在总生存期方面，他汀使用组的总死亡风险显著高于非使用组（HR=2.04，95% CI: 1.55–2.69；p<0.001）。Kaplan-Meier生存曲线显示两组总生存率存在显著差异（p<0.0001）。进一步研究发现，基线年龄在总死亡风险中具有显著独立影响（HR=1.12，95% CI: 1.09–1.15；p<0.001），而基线PSA和F/T-PSA比值与全因死亡率无显著关联。这一结果提示，他汀使用组较高的总死亡风险可能源于该组患者较年长、合并症较多以及伴随使用的其他药物（如NSAIDs、5α-还原酶抑制剂等）等混杂因素，而非他汀药物本身的直接致死效应。D’Amico风险分层分析显示，无论基线、随访还是总体评估，他汀使用组与非使用组在前列腺癌风险组别分布方面均无显著差异，提示他汀类药物并未改变前列腺癌患者的D’Amico风险特征。
本研究未发现定期服用他汀类药物与前列腺癌发生风险降低之间存在显著关联，即他汀类药物在该筛查队列中未表现出明确的前列腺癌化学预防（Chemoprevention）作用。然而，研究确实观察到服用他汀类药物的男性其血清PSA水平在基线和随访期间均显著低于非使用者，且随着时间推移差异有扩大趋势。这一现象提示，他汀类药物可能通过尚未完全阐明的生物学机制影响PSA的合成或释放。尽管较低的PSA水平可能被解读为他汀类药物对前列腺癌具有保护性长期效应的一种间接证据，但从临床筛查实践角度看，这一效应可能导致服用他汀类药物的人群在接受PSA筛查时出现假性低值，从而增加延迟或漏诊早期前列腺癌的风险。本研究作为继芬兰随机筛查研究之后第二项基于随机PSA筛查干预的他汀类药物结果分析，进一步丰富了他汀类药物与前列腺癌关系领域的证据体系。研究结果不支持将服用他汀类药物作为前列腺癌管理的辅助手段，同时强调在解读他汀类使用者的PSA检测结果时需考虑药物所致的PSA水平下调效应。研究还提示，在制定未来的前列腺癌筛查卫生政策时，应充分考虑到他汀类药物对PSA值的潜在影响。
本研究的亮点在于：其一，采用基于人群的前瞻性筛查队列设计，数据来源于严格质量控制下的ERSPC随机筛查试验，降低了选择偏倚；其二，中位随访时间长达9.6年，优于多数既往回顾性研究，能够较好地观察长期药物暴露与肿瘤发生之间的关系；其三，研究同时评估了PSA水平、前列腺癌检出率、D’Amico风险分层及总生存期等多维度结局指标，为理解他汀类药物在前列腺癌发生与筛查中的复杂作用提供了较为全面的证据。然而，研究未能获取他汀类药物的具体类型、剂量及精确持续使用时间，也未纳入合并症、吸烟、体力活动、饮食等生活方式混杂因素，因此在因果推断方面仍存在一定局限性。作者最终呼吁开展更多长期、前瞻性、随机对照试验，以更精确地评估不同他汀类药物对前列腺癌结局的影响。
研究还特别指出，他汀类药物使用者与非使用者在D’Amico风险分层上无显著差异，提示他汀类药物的使用并未选择性地降低高风险前列腺癌的发生率。此外，本研究所观察到的他汀使用组总死亡风险升高现象与多项既往研究一致，这些研究亦发现他汀类药物使用者往往年龄更大、肥胖率更高、合并症更多，并更常使用非甾体抗炎药（NSAIDs）、5α-还原酶抑制剂及α受体阻滞剂等药物。因此，在解释他汀类药物与生存结局之间的关联时，必须审慎考虑适应证偏倚（Indication Bias）及“健康使用者偏倚”（Healthy User Bias）等混杂效应。研究还提到，瑞士研究期间临床最常使用的他汀类药物为阿托伐他汀（Atorvastatin），该药物为亲脂性他汀。由于亲脂性他汀在既往研究中被认为可能具有更优的化学预防效果，未来围绕药物类型和剂量的分层研究值得进一步开展。