这篇综述文章由 Chi Chun Wong 和 Jun Yu 撰写，来自香港中文大学消化疾病研究所、医学与治疗学系以及李嘉诚健康科学研究所等机构。这篇文章发表于《Nature Reviews Clinical Oncology (自然综述临床肿瘤学)》第20卷（2023年7月），题为“Gut microbiota in colorectal cancer development and therapy（肠道微生物群在结直肠癌发展与治疗中的作用）”。本文旨在综述肠道微生物群（gut microbiota）在结直肠癌（colorectal cancer, CRC）中的作用及其潜在的转化和临床意义。

背景与研究主题

结直肠癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其独特之处在于它与肠道微生物群的密切关联。肠道微生物群作为肿瘤微环境中的重要组成部分，其失调（dysbiosis）不仅伴随结直肠肿瘤的发生发展，而且可能是疾病发展的致病因素。研究表明，肠道微生物群通过分泌多种代谢物、蛋白质和大分子，与结肠上皮细胞及宿主免疫细胞相互作用，从而调节肿瘤的发生。另外，肠道微生物群还会影响化疗和免疫治疗的疗效。因此，文章综述了当前的研究进展，并探讨如何利用肠道微生物群作为筛查、诊断和治疗结直肠癌的新手段。

核心观点：肠道微生物群与结直肠癌的作用机制

1. 微生物失调与结直肠癌

• 在结直肠癌患者中，肠道微生物中的核心致病菌显著富集。Meta分析总结了多项研究结果，发现存在于口腔的病原菌（如 Fusobacterium nucleatum, Parvimonas micra 等）在结直肠癌及腺瘤患者中频繁检出。这表明肠道失调是早期肿瘤发生的关键事件。
• 此外，益生菌（probiotics）如 Streptococcus thermophilus 和 Lactobacillus gallinarum 的减少可能会进一步倾斜微生物群的平衡，从而推动致瘤性细菌的扩增。

2. 致瘤微生物的机制

• 基因毒性（Genotoxicity）：某些病原菌（如携带 pks 基因的 Escherichia coli 和 Bacteroides fragilis）能够分泌基因毒素（如 colibactin 和 BFT），引发 DNA 损伤并促使特定癌基因突变。此外，Streptococcus gallolyticus 和 Fusobacterium nucleatum 能增强 DNA 损害，从而推动肿瘤的发生。
• 促炎症作用：多种致瘤微生物（如 Fusobacterium nucleatum, Enterotoxigenic Bacteroides fragilis）可诱导宿主免疫信号，如 IL-17 通路和 NF-κB 激活，从而导致慢性炎症，炎症是结直肠癌发展的重要风险因素。
• 免疫逃逸：这些细菌也通过促进骨髓来源的抑制性细胞（Myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）积累和肿瘤相关巨噬细胞（Tumour-associated macrophages, TAMs）的分化来抑制机体的抗肿瘤性免疫反应。

3. 代谢物及病程调节

• 肠道致瘤细菌能够代谢膳食成分生成次级胆汁酸（secondary bile acids）、硫化氢等致癌代谢物，提高结直肠癌风险。例如，次级胆汁酸通过诱发氧化性 DNA 损伤或破坏肠道屏障而促进肿瘤形成。
• 高脂肪饮食与 Alistipes 等病原相关，并通过产物（如 LPA 和氨基酸代谢物）促进结肠细胞增殖。肠道微生物群与宿主的遗传和表观遗传特征间亦有交互作用。例如，位点超甲基化硅岛（CpG island hypermethylation）常与 Fusobacterium nucleatum 感染相关。

微生物群在结直肠癌诊断与治疗中的价值

1. 非侵入性生物标志物

• 粪便中特定细菌（如 Fusobacterium nucleatum 和 Peptostreptococcus micra）的富集或减少具有早期诊断结直肠癌的应用潜力。

2. 预防功能：益生菌与化学预防

• 益生菌已成为一种有希望的化学预防手段。乳酸菌属（Lactobacilli）产物如丁酸盐（butyrate）能通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡。
• 越来越多的研究显示，通过调整肠道微生物群，益生菌可抑制炎症、恢复肠道屏障功能，还可通过分泌外多糖或竞争养分来抑制病原菌的生长。

3. 改善化疗疗效

• 一些研究显示，丁酸等肠道代谢物能够增强化疗药物（如Oxaliplatin）的抗癌效果，并通过激活CD8+ T细胞来促进免疫杀伤。
• 针对化疗耐药机制，特定噬菌体可用于精准消除致癌致耐药细菌（如 Fusobacterium nucleatum）。例如，M13噬菌体展示出逆转抗药性效果的潜力。

4. 增强免疫治疗

• 研究表明肠道微生物群可以通过刺激树突状细胞（DCs）激活 CD8+ T 细胞，从而增强抗PD-1或CTLA-4免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效。
• 微生物代谢物如次黄嘌呤（inosine）可作为能量来源支持T细胞活性，短链脂肪酸（SCFAs）则通过表观遗传调控进一步增强T细胞对肿瘤的杀伤能力。

未来研究方向与挑战

尽管本文展示了肠道微生物群在结直肠癌领域的重要作用，但将此知识转化为临床实践仍面临若干瓶颈： 1. 微生物群个体差异性大，不同地理、饮食和种族背景构建了复杂的背景杂音，常掩盖潜在的疾病信号。 2. 微生物组研究中，尽管高通量测序等技术取得巨大进展，但“暗物质”（未培养微生物）依然是主要障碍。 3. 缺乏严谨设计的临床试验来验证微生物基于治疗策略的有效性和安全性。 4. 鉴于微生物组调控的复杂性，如抗生素的广谱效应带来的潜在负面影响，未来需要开发更精准的工具。

总结与意义

本文系统地回顾了肠道微生物群在结直肠癌中从病理生理学机制到临床应用的多方面角色和潜力。从特定致瘤菌的致病机制，到益生菌在结直肠癌化学预防中的作用，以及粪菌移植（FMT）、益生菌制剂、个性化治疗的未来发展前景，本文提出了多种值得探索的研究方向。这些发现不仅深化了我们对肿瘤微环境的理解，更有助于为结直肠癌的个性化治疗提供全新视角和策略。