神经精神性系统性红斑狼疮（NPSLE）的鞘内治疗疗效与安全性回顾性队列研究

作者及机构
本研究由Yuxue Nie、Boyuan Sun、Xin He等来自北京协和医院风湿免疫科的团队主导，合作单位包括中山博爱医院和北京协和医院神经内科。研究成果发表于2023年的*Arthritis Research & Therapy*期刊（DOI: 10.1186/s13075-023-03030-w）。

学术背景
系统性红斑狼疮（SLE）是一种累及多器官的慢性自身免疫病，其中神经精神性表现（NPSLE）是导致患者死亡和残疾的重要原因之一。NPSLE的发病机制复杂，可分为免疫炎症性和血栓性/缺血性两类。目前，NPSLE的标准治疗包括糖皮质激素和免疫抑制剂（如环磷酰胺），但部分重症或难治性患者对系统性治疗反应不佳，可能与血脑屏障（BBB）阻碍药物渗透至中枢神经系统（CNS）有关。鞘内注射甲氨蝶呤（MTX）和地塞米松（DEX）是一种潜在的治疗策略，既往小规模研究显示其短期疗效显著，但长期预后数据缺乏，且缺乏对照研究。因此，本研究旨在通过大样本回顾性队列分析，评估鞘内治疗对NPSLE患者长期预后的影响，并探索其适用人群。

研究流程
1. 患者筛选与匹配
- 从2013年至2021年北京协和医院的5604例SLE住院患者中，筛选出463例疑似NPSLE患者。
- 通过病历回顾和多学科讨论，最终纳入386例确诊NPSLE且完成腰椎穿刺的患者，其中194例接受鞘内治疗（MTX+DEX或单用DEX），192例为对照组。
- 采用倾向性评分匹配（PSM）减少基线差异，最终形成147对匹配病例。

1. 治疗方法

   • 鞘内治疗组：每周1次鞘内注射（MTX 10 mg + DEX 10 mg，稀释至10 mL生理盐水），疗程1–6次；对照组仅接受标准免疫抑制治疗。
     
   • 所有患者均接受基线及随访的脑脊液（CSF）检测，包括压力、蛋白水平、细胞学分析及病原体筛查。
     

2. 结局评估

   • 短期结局：出院时分为完全缓解、部分改善和恶化/死亡三类，通过多因素逻辑回归分析鞘内治疗的关联性。
     
   • 长期预后：主要终点为NPSLE复发或全因死亡，采用Kaplan-Meier生存分析和Cox回归模型评估。
     
   • CSF指标变化：比较治疗前后CSF压力和蛋白水平的差异。
     

主要结果
1. 基线特征
- 鞘内治疗组的疾病活动度更高（SLEDAI-2K评分中位数17 vs. 14），且更频繁接受甲强龙冲击治疗（71.6% vs. 49.5%）。
- CSF蛋白升高（>0.5 g/L）的比例在鞘内治疗组显著更高（50% vs. 26.6%）。

1. 短期疗效

   • 鞘内治疗与更高的完全缓解率（OR=4.35）和部分改善率（OR=4.67）显著相关。
     
   • 癫痫发作亚组的缓解率较低（OR=0.32），提示此类患者可能对治疗反应不佳。
     

2. 长期预后

   • 鞘内治疗组在未匹配队列（p=0.042）和匹配队列（p=0.032）中均显示更低的复发/死亡风险。
     
   • 多因素Cox分析证实鞘内治疗为独立保护因素（HR=0.42），而CSF蛋白升高（HR=2.01）和急性意识模糊状态（HR=3.75）是危险因素。
     

3. 亚组分析

   • CSF蛋白升高的患者从鞘内治疗中获益更显著（p<0.001），而蛋白正常者无显著差异（p=0.57）。
     

4. 安全性

   • 鞘内治疗的主要不良反应为低颅压（18%），但均为短暂性；无严重感染或神经损伤报告。
     

结论与意义
本研究首次通过大样本回顾性数据证实，鞘内MTX+DEX治疗可改善NPSLE患者的短期和长期预后，尤其适用于CSF蛋白升高的亚组。其机制可能与直接减轻CNS炎症相关。尽管存在回顾性研究的局限性（如选择偏倚），结果为鞘内治疗作为难治性NPSLE的补充方案提供了高级别证据，并为未来前瞻性研究奠定了基础。

研究亮点
1. 创新性：首次系统评估鞘内治疗的长期疗效，并明确CSF蛋白水平作为疗效预测标志物。
2. 方法学严谨性：采用PSM平衡基线差异，并通过多维度结局（临床、CSF指标、生存分析）增强结论可靠性。
3. 临床价值：为NPSLE的个体化治疗提供新策略，尤其对传统治疗无效或CSF炎症明显的患者。

其他发现
- 鞘内治疗显著降低CSF压力和蛋白水平（p<0.001），进一步支持其抗炎作用。
- 研究排除了单纯头痛型NPSLE患者后的敏感性分析结果稳定，提示鞘内治疗对非特异性症状的获益需谨慎评估。