关于“刺激响应型可切换MRI纳米探针用于肿瘤诊疗一体化”的综述报告

本文《Stimuli-responsive switchable MRI nanoprobe for tumor theranostics》是一篇发表于Nano Today期刊（2023年，第51卷，文章号101931）的综述论文。通讯作者为来自湖南大学化学化工学院，化学/生物传感与化学计量学国家重点实验室的Renyue Yue和Guosheng Song。该文于2023年4月1日收稿，经修订后于2023年7月4日接受，并于2023年7月11日在线发表。

本综述聚焦于生物医学成像与纳米技术交叉领域的前沿课题，系统性地总结并评述了“刺激响应型可切换磁共振成像（MRI）纳米探针”在肿瘤精准诊断与治疗监测（诊疗一体化）中的应用进展。作者指出，随着MRI技术的发展，传统的单一T1或T2对比剂已难以满足高精度成像的需求。而新型的、具备T1-T2双模态能力的对比剂，因其能够通过信号的自我确认和交叉验证，提供更优异的成像应用潜力，从而提高MRI成像的准确性。与信号恒定的传统MRI对比剂不同，刺激响应型MRI探针被设计为能够响应特定刺激而改变信号。将刺激激活的MRI探针与可切换的T1-T2 MRI技术相结合，可以实现MRI对比剂的高选择性和卓越对比效果。本综述旨在系统阐述响应型与可切换型MRI探针的类型，重点阐明其MRI信号转换的机制，评估它们在肿瘤成像或治疗中的应用，并对可切换MRI探针的未来发展趋势与挑战进行展望。

一、 可切换MRI模型的机制 本部分首先阐述了MRI成像的基本原理，即利用体内水分子中质子的弛豫行为（纵向弛豫T1和横向弛豫T2）生成图像。T1对比剂（如钆螯合物）通过缩短T1时间使图像变亮（阳性对比），而T2对比剂（如氧化铁纳米颗粒）通过缩短T2时间使图像变暗（阴性对比）。单一模态对比剂各有局限：T1对比剂（如钆剂）可能存在肾毒性风险，而T2对比剂的暗化效应易与背景低信号区混淆，且高磁化率伪影限制了其应用。可切换MRI结合了T1和T2对比的优势，通过信号交叉验证，提高了成像准确性。

其核心机制基于超小磁性纳米颗粒（如氧化铁）的组装与解组装策略。根据所罗门-布洛姆伯根-摩根理论，纳米颗粒间的偶极-偶极相互作用强度决定了其弛豫特性。当超小氧化铁纳米颗粒在肿瘤微环境刺激下自组装成纳米团簇时，颗粒旋转变慢，偶极相互作用增强，饱和磁化强度增大，导致横向弛豫率（r2）升高，T2弛豫时间缩短，从而表现出T2阴性对比增强效应，实现从T1到T2的切换。反之，当纳米团簇在刺激下解组装为分散的小纳米颗粒时，颗粒旋转加快，偶极相互作用减弱，饱和磁化强度降低，纵向弛豫率（r1）升高，T1弛豫时间缩短，从而表现出T1阳性对比增强效应，实现从T2到T1的切换。这种尺寸与聚集状态依赖的弛豫特性变化，是可切换MRI探针设计的物理基础。

二、 激活可切换MRI纳米探针的刺激类型 根据刺激来源，可切换MRI探针可分为外源性刺激响应型和内源性（肿瘤微环境）刺激响应型。

（一） 外源性刺激响应型MRI纳米探针 此类探针通过外部施加的物理刺激在特定时空下激活，实现精准控制。 1. 热响应型纳米探针：利用温度变化引发探针结构改变。例如，Gallo等人构建了由锰掺杂氧化铁纳米颗粒、Gd³⁺螯合物和温敏聚合物聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）组成的纳米平台。温度升高时，PNIPAM壳层收缩，改变了顺磁性与超顺磁性组分间的距离，从而调控T1-T2 MRI信号的相互作用，实现热响应的信号切换。 2. 磁响应型纳米探针：利用磁场强度变化调控探针的弛豫行为。例如，Li等人设计了一种自组装纳米颗粒（DOTA-Gd-CBT-NP），其在低场强（1.0 T）下主要增强T1对比，在高场强（9.4 T）下则增强T2对比，展现了场强依赖的可切换成像能力，适用于不同场强的临床MRI设备。 3. 光响应型纳米探针：利用光（如近红外光）触发探针释放离子或发生结构变化。例如，Wu等人合成了Fe(II)-Ti₃C₂（FTC）多功能纳米片，在近红外光照射下释放Fe²⁺离子，从而激活T1和T2双响应MRI对比效应，同时实现诊疗一体化。

（二） 内源性刺激响应型MRI纳米探针 此类探针利用肿瘤微环境与正常组织的差异（如pH值、氧化还原电位、酶活性等）实现特异性激活，是当前研究的主流方向。 1. pH响应型MRI纳米探针：肿瘤组织因糖酵解旺盛而呈弱酸性（pH ~6.5）。Lu等人报道了i-motif DNA辅助的pH响应型氧化铁纳米团簇组装体（RIAs）。在生理pH（7.4）下，RIAs呈组装态，表现为T2对比；在肿瘤酸性微环境（pH 5.5-6.5）中，DNA结构解离，导致团簇解组装为单个纳米颗粒，弛豫率比（r2/r1）从63.3急剧降至7.1，对比效果切换为T1，实现了对肝癌组织与正常肝组织的逆对比增强成像（肝癌变亮，正常肝变暗）。 2. 氧化还原响应型纳米探针：肿瘤细胞内谷胱甘肽（GSH）浓度（2-10 mM）远高于正常组织。Ma等人合成了由半胱氨酸交联的Fe₃O₄纳米团簇（NCs）。在高浓度GSH的肿瘤微环境中，二硫键被还原断裂，纳米团簇解离为单个纳米颗粒，MRI对比效应从T2暗对比转变为T1亮对比。Xu等人则利用正常肝组织与转移灶之间GSH水平的差异，设计了透明质酸包被的氧化铁纳米颗粒（HIONPs）。在GSH丰富的正常肝组织中，HIONPs聚集呈现T2暗信号；而在GSH水平较低的转移灶中，HIONPs保持分散状态，呈现T1亮信号，从而实现了对微小肝转移瘤的高灵敏度诊断。 3. 酶响应型纳米探针：利用肿瘤中高表达的特定酶（如基质金属蛋白酶MMP、组织蛋白酶B等）作为触发信号。Chen等人设计了一种MMP9响应的磁性纳米平台（PMP@USPIO/DOX）。在MMP9存在下，其表面的MMP9敏感肽被切割，纳米颗粒裂解释放超小超顺磁性氧化铁（USPIO），导致r1值升高，实现了从T2到T1的MRI信号转换，并可用于实时监测药物释放。 4. ATP响应型纳米探针：肿瘤细胞外ATP浓度（1-10 mM）较高。Yue等人构建了由DNA功能化氧化铁纳米颗粒和DNA适配体自组装而成的ATP响应纳米平台（CACN）。当CACN被ATP触发时，其结构解组装，r2/r1值从49.9降至10.5，对比效果从T2负对比切换为T1正对比，实现了对ATP分子的高特异性MRI成像。 5. 缺氧响应型纳米探针：肿瘤内部缺氧微环境可诱导硝基还原酶等高表达。Lu等人设计了缺氧响应探针（HR-ESIONPs），其表面修饰的硝基咪唑和半胱氨酸分子在硝基还原酶作用下形成不可逆键，导致单分散的HR-ESIONPs在缺氧肿瘤部位聚集，MRI信号从T1转换为T2。 6. 肿瘤相关细菌响应型纳米探针：Wei等人巧妙设计了响应细菌分泌物的磁性外泌体。外泌体内部的超小氧化铁纳米颗粒（ESIONPs）初始呈聚集态，显示T2对比；当响应肿瘤微环境中细菌分泌的孔道形成毒素时，外泌体崩解释放ESIONPs，导致T1对比增强，实现了动态的T2-T1可切换MRI。

（三） 多重刺激响应型MRI纳米探针 为增强探针的特异性和可靠性，研究者开发了可响应两种或以上刺激的探针。例如，Chen等人开发了一种可同时响应GSH和H⁺的纳米材料（FePN），利用肿瘤微环境中的霍夫meister效应解释其MRI信号转换。Liu等人设计了H⁺和H₂O₂双响应的超顺磁氧化铁纳米探针。Jing等人甚至构建了具有H₂O₂/pH/GSH三重响应特性的FeHCPC@MnO₂纳米花，实现了动态T1-T2成像。

三、 可切换MRI用于评估单一模式治疗 将可切换MRI探针与治疗功能整合，构建诊疗一体化纳米平台，可以实现对治疗过程的可视化监测与评估。

1. 评估化疗：Huang等人设计了一种新型纳米药物递送系统（D@HMON@FG@R2）。在正常组织中，它呈现高r2/r1比值的T2暗对比；当被递送至肿瘤区域并被还原性刺激触发释放药物时，HMON结构崩解，r1值升高，r2/r1比值降低，肿瘤区域在MRI上变亮（T1对比）。这种信号切换可用于监测药物释放过程。体内抗肿瘤实验表明，该纳米药物组显示出最佳的治疗效果。
2. 评估化学动力学治疗：化学动力学疗法利用肿瘤内过表达的H₂O₂，通过芬顿或类芬顿反应产生活性氧杀伤肿瘤。Liu等人制备了可生物降解的A-CFT@IP6@BSA纳米剂，其在肿瘤部位响应GSH特异性释放Cu⁺离子，通过类芬顿反应高效产生·OH，同时消耗大量GSH以保护·OH。该纳米剂在响应GSH时，其T1/T2信号发生改变，可通过可切换MRI动态评估治疗过程。体内实验证实了其显著的肿瘤抑制效果。
3. 评估光动力治疗：光动力疗法需要光敏剂、激发光和组织氧。Ling等人设计了一种pH响应的自组装纳米颗粒（PMNs），其在弱酸条件下解组装，同时外部光激发启动光动力治疗过程。纳米颗粒的r2/r1值随pH降低而显著下降，其完全解组装时明显的MRI信号变化预示着更好的光动力治疗效果。体内实验表明，该颗粒能克服肿瘤异质性和多药耐药性。
4. 评估热疗（包括光热治疗和磁热疗）：Yao等人设计了一种纳米剂（Zn0.2Fe2.8O4@PDA@MnO2 NPs），它同时作为光热剂和MRI探针。该纳米剂能响应肿瘤微环境消耗GSH并产生Mn²⁺离子。实验表明，在GSH存在下，其纵向弛豫率显著增加，释放的Mn²⁺呈现典型的T1信号，可与Zn0.2Fe2.8O4的T2信号结合，实现高精度光热治疗引导。MRI信号的变化可用于监测治疗过程。
5. 评估放疗：He等人设计了一种聚乙二醇化的锰铁氧体纳米颗粒（MnFe2O4-PEG），可催化内源性H₂O2产生氧气，并通过消耗细胞内GSH减少放疗过程中活性氧的损失。通过连续采集MRI信号，发现注射了纳米颗粒的小鼠肿瘤分别显示出T1对比变亮和T2对比变暗。该纳米颗粒在细胞和动物实验中均显示出增强放疗的效果，并可作为T1-T2双模式对比剂评估疗效。

四、 可切换MRI用于评估联合治疗 为提高抗肿瘤效果，多种疗法联合应用是趋势。可切换MRI探针同样可用于评估联合治疗。Liu等人报道了一种载药可降解纳米颗粒（Co3O4-DOX），用于化疗与化学动力学治疗的协同治疗。除了药物诱导的化疗，Co³⁺离子可诱导癌细胞产生自由基进行化学动力学治疗。在药物释放过程中，MRI对比逐渐从T2切换到T1，从而可用MRI评估联合治疗的效果。体内试验证实，Co3O4-DOX联合激光照射组的治疗效果优于其他组。

五、 结论、前景与意义 本综述系统性地总结了刺激响应型可切换MRI纳米探针的最新进展，涵盖了其工作机制、各类刺激响应策略以及在肿瘤诊疗一体化中的应用。文章指出，这类探针通过将诊断（可切换MRI）与治疗功能整合到一个纳米平台中，实现了对肿瘤的精准成像、靶向治疗和实时疗效监测，代表了肿瘤纳米医学的一个重要发展方向。

其科学价值在于：1）机制创新：深入阐述了基于纳米颗粒组装/解组装的T1-T2信号切换物理机制，为新型探针设计提供了理论基础。2）策略多样：全面梳理了针对肿瘤内外多种特异性生物标志物（pH、GSH、酶、ATP等）和外部物理场（热、磁、光）的响应策略，展示了高度的设计灵活性。3）功能集成：突出了诊疗一体化的设计理念，通过MRI信号的变化直观反映治疗剂在病灶部位的激活、释放或治疗反应，推动了“可视化治疗”的发展。

尽管前景广阔，该领域仍面临一些挑战，例如：探针的生物安全性与长期毒性需要更全面的评估；肿瘤微环境的异质性可能影响探针响应的均一性和可靠性；从实验室到临床的转化仍需解决大规模生产、稳定性、药代动力学和监管审批等问题。未来的研究可能趋向于开发更智能的多重响应系统、提高探针的靶向性和信噪比、以及探索与其他成像模式（如光学、超声）的融合，以构建更强大的多模态诊疗平台。

这篇综述为研究人员提供了关于刺激响应型可切换MRI纳米探针的全面而深入的视角，不仅总结了现有成就，也指明了未来的机遇与挑战，对该领域的持续发展具有重要的指导意义。