四价HPV疫苗在男性中的长期保护效果研究
作者及发表信息
本研究由Stephen E. Goldstone（美国西奈山伊坎医学院）、Anna R. Giuliano（美国莫菲特癌症中心）、Joel M. Palefsky（加州大学旧金山分校）等来自18个国家46个中心的团队合作完成，于2022年3月发表于*The Lancet Infectious Diseases*（DOI: 10.1016/S1473-3099(21)00327-3）。研究由默沙东公司（Merck Sharp & Dohme）资助。
学术背景
研究领域：HPV（人乳头瘤病毒）疫苗的长期免疫保护效果评估，重点关注男性群体。
研究动机：全球每年约7万例男性癌症与HPV感染相关（如阴茎癌、肛门癌），其中80%由HPV16/18型导致。男性对HPV的自然免疫反应较弱，且感染率随年龄保持稳定（女性则随年龄下降）。虽然四价HPV疫苗（覆盖HPV6/11/16/18型）在女性中已证实有效，但其在男性中的长期保护数据仍缺乏，尤其是男男性行为者（MSM）等高危群体。
研究目标：评估四价HPV疫苗在16-26岁男性中10年随访期内对HPV相关肛门生殖器疾病的保护效果、免疫原性及安全性。
研究设计与方法
1. 基础研究（3年随机对照试验）
- 设计：国际多中心双盲随机对照试验，在18个国家71个中心开展。
- 对象：16-23岁异性恋男性或16-26岁MSM，排除已有肛门生殖器疣或病变者。
- 分组：按1:1随机分配至四价HPV疫苗组或安慰剂组，分别在第0、2、6月接种0.5 mL疫苗（三角肌注射）。
- 终点：评估HPV6/11相关生殖器疣、HPV6/11/16/18相关生殖器病变及肛门上皮内瘤变（AIN）的发病率。
2. 长期随访扩展研究（7年开放标签）
- 对象：基础研究中接种至少1剂疫苗的参与者（早期接种组）和安慰剂组后续接种疫苗者（补种组）。
- 随访：每年进行肛门生殖器检查、肛门细胞学检测（MSM）及HPV DNA检测。
- 数据分析：
- 主要终点：采用“符合方案集”（Per-Protocol）分析早期接种组（接种3剂、基线血清阴性且HPV PCR阴性者）。
- 补种组：采用“改良意向治疗分析”（mITT），纳入接种至少1剂疫苗且基线无HPV感染的参与者。
创新方法：
- 病理诊断：由4名独立病理学家盲法评估活检样本，通过共识诊断确保结果一致性。
- 免疫原性检测：采用竞争性Luminex免疫分析法（cLIA）和IgG-Luminex法，后者灵敏度更高，用于评估抗体持久性。
主要结果
1. 疾病预防效果
- 早期接种组（10年随访）：
- HPV6/11相关生殖器疣发病率：0例/10,000人年（95% CI 0.0–8.7），显著低于安慰剂组的137.3例（基础研究期间）。
- HPV6/11/16/18相关生殖器病变：0例（0.0–7.7），安慰剂组为140.4例。
- MSM中HPV相关AIN/肛门癌：20.5例（0.5–114.4），安慰剂组为906.2例。
- 补种组（7年随访）：
- 接种后无新增HPV6/11相关生殖器疣或病变病例，AIN发病率从基线的886.0例降至101.3例。
2. 免疫原性
- 抗体滴度在接种后7个月达峰值，随后逐渐下降，但10年后仍保持较高水平：
- HPV16血清阳性率（cLIA法）：94.9%；HPV18为40.2%（IgG-Luminex法提升至92.1%）。
- MSM的抗体滴度普遍低于异性恋男性，但未观察到保护效果差异。
3. 安全性
- 未报告疫苗相关的严重不良事件或死亡。
结论与价值
科学意义：
1. 长期保护证据：首次证实四价HPV疫苗对男性（包括MSM）的HPV相关疾病保护效果可持续至少10年，填补了成人男性长期随访数据的空白。
2. 补种价值：即使延迟接种（如基础研究后补种），疫苗仍能显著降低新发HPV病变风险，支持对已暴露人群的接种策略。
3. 免疫机制：尽管HPV18抗体滴度下降较快（cLIA法），但未出现突破性病变，提示IgG检测可能更敏感，或存在其他免疫保护机制。
应用价值：
- 政策支持：为男性HPV疫苗接种（尤其是MSM）和补种计划提供直接证据。
- 性别中立策略：强调男性接种对降低HPV相关癌症负担的重要性，弥补女性单性别接种的覆盖不足。
研究亮点
1. 创新设计：首次将基础研究与长期开放标签扩展结合，实现连续10年数据追踪。
2. 严格终点判定：通过多中心病理共识和双重HPV检测（PCR+血清学）减少误判。
3. 高危人群聚焦：纳入MSM群体，证实疫苗对肛门病变的高保护效力（风险降低75%）。
局限性：
- 无长期未接种对照组（伦理限制），依赖基础研究数据对比。
- 脱落率24%（主要为失访），但年脱落率与基础研究一致（3.4% vs 6.6%）。
其他发现
- 行为数据：随访期间参与者的新性伴侣数量保持稳定（MSM年均6.98人），提示持续HPV暴露风险下疫苗仍有效。
- 交叉保护：虽非主要终点，但观察到HPV51相关AIN病例，提示疫苗可能对其他高危型别作用有限。
此研究为全球HPV疫苗接种政策的优化提供了关键证据，尤其支持将男性纳入国家免疫规划以实现群体免疫。