这篇发表于 Cancer Immunology, Immunotherapy 期刊的综述文章，由九州大学医学研究院泌尿器科学系的 Tokiyoshi Tanegashima、Masaki Shiota 和 Masatoshi Eto，以及九州大学医院临床与转化研究中心的 Kayo Toyosaki 和 Kouta Funakoshi 共同撰写，并于2025年11月6日在线发表。文章全面探讨了可切除的错配修复缺陷（dMMR）/ 高度微卫星不稳定（MSI-H）实体瘤的生物学基础，以及免疫治疗在其管理中的最新临床进展与未来展望。
本文的核心论点是，dMMR/MSI-H 肿瘤独特的生物学特性使其对免疫检查点抑制剂（ICIs）具有显著的敏感性，这为改变传统以手术为主的治疗范式，转向以免疫治疗为基础、旨在实现器官保留的治疗策略提供了可能。文章围绕这一核心，从生物学机制、临床试验证据、当前挑战和未来方向几个层面展开了系统论述。
文章首先阐述了 dMMR/MSI-H 肿瘤的生物学基础，这是理解其免疫治疗敏感性的关键。第一个主要观点是，DNA 错配修复机制的缺陷是驱动这类肿瘤高度免疫原性的根本原因。这种缺陷可源自林奇综合征中的胚系突变（如 MLH1、MSH2、MSH6 或 PMS2 基因），也可由散发机制（特别是 MLH1 启动子高甲基化）引起。无论何种起因，修复功能的丧失导致在微卫星位点和编码区积累大量插入-缺失突变，形成超突变表型。文章引用了 Salem ME 等人的研究作为证据，指出不同 MMR 蛋白缺失导致的肿瘤突变负荷（TMB）不同，MSH2/MSH6 缺失的肿瘤通常比 MLH1/PMS2 缺失的肿瘤具有更高的 TMB，这为后续免疫治疗的差异化响应提供了遗传学层面的解释。
第二个主要观点是，高突变负荷通过产生大量移码突变衍生的新生抗原，直接激活了强烈的 T 细胞免疫应答。文章指出，这些异常肽段能有效引发 CD8+ 细胞毒性 T 细胞和 CD4+ T 辅助 1 细胞的反应，形成了一个高度免疫浸润的肿瘤微环境。特别是，文中引用了 Bauer K 等人的发现，即针对移码突变新生抗原的 T 细胞反应性在 MSI-H 肿瘤中常见，而在微卫星稳定（MSS）或错配修复正常（pMMR）的肿瘤中罕见。此外，林奇综合征相关的 MSI-H 肿瘤比散发者展现出更强的免疫浸润和识别能力，这进一步强化了免疫原性是 ICIs 疗效基础的理论。
与前两个观点形成对比，第三个主要观点剖析了 dMMR/MSI-H 肿瘤尽管具有高免疫原性，仍能逃避免疫监视的机制。文章列举了多种免疫逃逸策略，作为支持 ICIs 联合疗法或克服耐药性研究的理论依据。这些策略包括上调抑制性免疫检查点分子如 PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3 和 IDO；通过 B2M 基因功能缺失突变损害 MHC I 类分子的抗原呈递；以及通过 JAK1 突变消除 IFN-γ 的响应性。这些复杂的逃逸机制解释了为何部分患者对单药免疫治疗无响应或产生获得性耐药，也为临床试验中联合使用抗 PD-1 和抗 CTLA-4 或抗 LAG-3 抗体提供了科学合理性。
在奠定了生物学基础后，文章系统梳理了免疫检查点抑制剂在可切除 dMMR/MSI-H 实体瘤中的最新临床证据，这是本文的核心价值所在。文章以器官系统分类，详细列举了多项关键试验。对于结肠/直肠/结直肠癌，NICHE 系列研究（NCT03026140）提供了令人信服的证据，证实新辅助纳武利尤单抗（抗 PD-1）联合伊匹木单抗（抗 CTLA-4）可使高达 95% 的患者达到主要病理缓解（MPR），病理完全缓解（pCR）率在 60-68% 之间。尤其在直肠癌中，一项关于多塔利单抗（抗 PD-1）的二期试验（NCT04165772）显示，完成 6 个月治疗的患者临床完全缓解（cCR）率达到了惊人的 100%，使得所有患者均免于放化疗和手术，中位随访期内无复发。这些数据直接证明了“去手术化”的非手术管理策略在特定亚组中是可行的。在胃癌/胃食管结合部癌中，NEONIPIGA 研究和 INFINITY 研究同样观察到了 58.6% 至 60% 的 pCR 率，并且在达到临床完全缓解的患者中，非手术管理的可行性得到了初步验证。
基于上述临床试验，文章提炼出另一个重要观点，即肿瘤不可知论（tumor-agnostic）的治疗策略具有巨大潜力。通过引用涵盖非直肠 dMMR 实体瘤（如尿路上皮癌、肝胆管癌等）的临床试验，文章指出，免疫治疗的高效性超越了器官特异性，在多个癌种中均观察到高临床完全缓解率和器官保留的可能性。一项试验（NCT04165772 队列 2）表明，65% 的非直肠 dMMR 实体瘤患者在接受多塔利单抗后达到 cCR，其中 61% 的患者选择了非手术管理。尤其值得关注的是，该试验发现循环肿瘤 DNA（ctDNA）的早期清除与治疗响应强烈相关，这为利用液态活检进行实时疗效监测和微小残留病灶检测提供了重要证据。
在讨论和未来展望部分，文章深刻总结了当前范式转变所面临的挑战。文章指出，尽管短期疗效惊人，但器官保留策略的长期肿瘤学结局和耐久性仍不明确，需要前瞻性验证。其次，如何统一 cCR 的判断标准和监测方案是安全推广非手术管理的前提。此外，传统生物标志物如 PD-L1 表达和 TMB 的预测价值有限，而 ctDNA 清除和空间免疫结构等新兴生物标志物展现出前景。文章还引用了正在进行的多项二三期试验，这些试验旨在确定免疫治疗的最佳疗程、组合和顺序，并探索与放疗、靶向药物的协同效应，其主要终点已扩展至无事件生存期（EFS）和主要临床缓解（MCR）等，显示疗效评估的多维度化。
本文的学术价值在于，它不仅仅是对现有证据的汇总，更清晰地勾勒出肿瘤治疗领域一个正在发生的范式革命：从对特定部位的癌症进行手术根治，转向基于肿瘤生物学（dMMR/MSI-H 状态）的精准免疫治疗，最终达到在根治肿瘤的同时保留器官功能、提升生活质量的目标。文章通过生物学机制与临床试验结果的紧密结合，为这一转变提供了令人信服的科学逻辑和临床实践依据，并指明了未来需要解决的关键科学问题，对指导后续的临床研究和实践具有重要的参考意义。