本报告基于一篇发表于《Gastric Cancer》期刊的综述文章，该文章于2024年6月26日在线发表，题为《Potent therapeutic strategy in gastric cancer with microsatellite instability-high and/or deficient mismatch repair》。第一作者及通讯作者为Akira Ooki，其所属研究机构为日本癌症研究基金会癌症研究所医院胃肠化疗科。本文系统性地回顾了微卫星高度不稳定及错配修复缺陷型胃癌的临床病理特征、分子生物学特性、免疫微环境景观以及当前和未来的治疗策略。
胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第四大原因。根据癌症基因组图谱的分子分类，胃癌被分为四种亚型：微卫星不稳定型、染色体不稳定型、EB病毒阳性型和基因组稳定型。其中，微卫星高度不稳定及错配修复缺陷型胃癌代表了一种独特的分子亚型。
错配修复系统是高度保守的DNA修复机制，在DNA复制过程中负责识别和纠正碱基错配。当错配修复系统功能缺陷时，会导致微卫星序列中遗传错误的累积，从而形成微卫星高度不稳定表型。大多数微卫星高度不稳定及错配修复缺陷型胃癌为散发性，主要由于MLH1基因启动子区域CpG岛的过度甲基化导致其表观遗传沉默。该亚型在胃癌中的发生率介于2.6%至35.3%之间，且在早期胃癌中的发生率高于晚期胃癌。值得注意的是，由错配修复基因胚系失活突变引起的林奇综合征也构成了胃癌的遗传易感性因素，因此美国国家综合癌症网络指南建议对所有新诊断的胃癌患者进行微卫星不稳定或错配修复状态的普遍检测。
在临床病理特征方面，与微卫星稳定及错配修复功能正常型胃癌相比，微卫星高度不稳定及错配修复缺陷型胃癌表现出独特的特征。这类肿瘤多见于老年患者（中位年龄63至73岁），女性比例相对较高，肿瘤多位于胃窦部或胃体中下部。从Lauren分型来看，以肠型为主，弥漫型相对少见。组织学上常表现为实性低分化腺癌和乳头状腺癌的混合形态，伴有黏液成分和显著的肿瘤浸润淋巴细胞。该亚型肿瘤通常浸润深度较浅、淋巴结转移较少、诊断时分期较早，且总体预后优于微卫星稳定型胃癌。此外，在可切除胃癌患者中，微卫星高度不稳定及错配修复缺陷状态通常与更好的生存结局相关，但在转移性或复发性不可切除胃癌中的预后价值尚不明确。
微卫星高度不稳定及错配修复缺陷型胃癌的基因组以大量单核苷酸变异和移码插入或缺失突变为特征，表现为超突变表型。这些基因组改变主要发生在含有微卫星序列的基因中，影响编码区和非编码区。编码区基因的插入缺失突变导致移码突变，产生截短蛋白，使其功能受损或丧失。随着多样随机突变的逐步累积和克隆选择，最终形成具有高度侵袭行为的优势克隆，这一进化过程被称为区域癌化。
在信号通路异常方面，微卫星高度不稳定及错配修复缺陷型胃癌常表现出多条通路的失调。磷脂酰肌醇3-激酶及PTEN及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路相关基因突变频率较高，包括PIK3CA（33%至60%）、PIK3R1（15%至60%）、PTEN（11%至33%）等。Wnt/β-catenin通路中，RNF43基因突变率达35%至80%，该基因编码的跨膜泛素连接酶能够通过泛素化降解Frizzled受体来负向调控Wnt信号。转化生长因子-β信号通路中，TGFBR2和ACVR2A的突变频率分别高达61%至90%和28%至86%。此外，染色质调控相关基因（如ARID1A突变率40%至84%、KMT2D突变率77%、KMT2C突变率47%）、DNA损伤应答通路基因（如ATM、ATR、MED1等）以及细胞凋亡相关基因（如BAX突变率14%至61%）均呈现高频突变。值得注意的是，与微卫星高度不稳定及错配修复缺陷型结直肠癌不同，该亚型胃癌中BRAF V600E突变和NTRK基因融合并不常见，提示错配修复系统功能缺陷以癌症特异性和微卫星不稳定性特异性两种方式驱动肿瘤发生。
从免疫学角度而言，微卫星高度不稳定及错配修复缺陷型胃癌具有高度免疫原性。大量非同义单核苷酸变异和移码突变产生了大量免疫原性新抗原，这些新抗原负载于主要组织相容性复合体I类和II类分子上，被T细胞识别为非己抗原，从而促进肿瘤内淋巴细胞浸润。该亚型胃癌的肿瘤微环境中富含M1型巨噬细胞、自然杀伤细胞以及活化的CD8+细胞毒性T淋巴细胞和1型辅助T细胞，并表现出干扰素γ应答特征。同时，免疫检查点分子PD-L1在肿瘤细胞和免疫细胞上均呈现高表达，约70%的微卫星高度不稳定及错配修复缺陷型胃癌表现为肿瘤微环境免疫类型I型（PD-L1高表达且CD8A高表达），驱动适应性免疫抵抗。这一特征为使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗该亚型胃癌提供了理论基础。
错配修复系统不仅修复DNA复制错误，还能激活响应DNA损伤的凋亡信号通路，因此该系统功能缺陷可能导致对多种细胞毒药物产生耐药性。多项回顾性研究和探索性分析表明，微卫星高度不稳定及错配修复缺陷型胃癌患者从围手术期化疗中获益有限。在CLASSIC试验的事后分析中，对于微卫星高度不稳定患者，卡培他滨联合奥沙利铂辅助化疗未能改善无病生存期。一项基于四项随机III期试验个体患者数据的荟萃分析也显示，微卫星高度不稳定患者接受化疗联合手术相较于单纯手术并未呈现显著的生存获益。然而，在姑息治疗背景下，化疗在微卫星高度不稳定及错配修复缺陷型胃癌患者中的疗效与微卫星稳定型患者相当。目前，由于现有数据多为回顾性且样本量有限，是否可依据微卫星不稳定及错配修复状态做出避免围手术期化疗的临床决策仍存在争议，仍需基于微卫星不稳定状态的大型前瞻性试验来进一步验证。
免疫检查点抑制剂的问世为微卫星高度不稳定及错配修复缺陷型胃癌的治疗带来了范式转变。基于帕博利珠单抗在该亚型肿瘤中跨瘤种的显著临床获益，美国食品药品监督管理局于2017年5月批准了首个不限瘤种的适应症。在多项关键性试验中，该亚型胃癌患者接受PD-1/PD-L1抗体单药治疗的客观缓解率介于29%至60%之间，疾病控制率介于48%至89%之间。值得注意的是，在KEYNOTE-062和KEYNOTE-061试验的微卫星高度不稳定亚组中，帕博利珠单抗单药相较于化疗从治疗初期就展现出更优的生存曲线。
在联合治疗领域，抗PD-1抗体联合一线化疗在HER2阴性胃癌中的临床获益已被多项III期试验证实。一项纳入3355例患者的荟萃分析显示，微卫星高度不稳定患者接受抗PD-1抗体联合化疗的总生存期风险比为0.38（95%置信区间0.20至0.70），显著优于微卫星稳定患者的0.78（95%置信区间0.70至0.87）。然而，对于微卫星高度不稳定及错配修复缺陷型胃癌，究竟应选择免疫检查点抑制剂单药还是联合化疗，目前尚无定论。化疗可诱导免疫原性细胞死亡，触发树突状细胞识别和CD8+ T细胞活化，因此联合疗法可能有助于克服免疫治疗的原发性耐药。目前正在进行的AUSPICIOUS试验正在评估两周期卡培他滨联合奥沙利铂后序贯抗PD-1抗体瑞替凡利单抗的治疗策略。
尽管取得了显著进展，仍有20%至50%的微卫星高度不稳定及错配修复缺陷型胃癌患者对PD-1/PD-L1单药治疗表现出原发性耐药。分子分析揭示，抗原呈递机制基因（如B2M，突变率21%至44%）、干扰素γ信号通路基因（如JAK1和JAK2）、Wnt/β-catenin通路、转化生长因子-β通路以及PI3K/AKT/mTOR通路的异常改变可能参与免疫治疗耐药。PTEN功能缺失突变与免疫抑制性肿瘤微环境和PD-1阻断负向应答相关。此外，肿瘤突变负荷、插入缺失突变负荷和克隆突变负荷可能作为更精准的免疫治疗疗效预测生物标志物。
在双免疫检查点阻断策略中，抗PD-1抗体联合抗CTLA-4抗体的方案最具前景。CheckMate-032试验的微卫星高度不稳定胃癌亚组显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的客观缓解率达50%，18个月无进展生存率为50%，优于纳武利尤单抗单药的29%。在CheckMate 649试验中，该联合方案在微卫星高度不稳定患者中展现了70%的客观缓解率和优越的总生存期。NO LIMIT试验采用低剂量伊匹木单抗联合纳武利尤单抗一线治疗该亚型胃癌，客观缓解率为62.1%，临床完全缓解率为10.3%。此外，针对TIGIT、TIM3、LAG-3等免疫检查点分子以及OX40共刺激分子的双靶向策略也在积极探索中。
在联合其他靶向药物方面，抗血管生成抑制剂可与免疫检查点抑制剂产生协同作用。VEGF/VEGFR信号通路通过下调主要组织相容性复合体表达、上调抑制性免疫检查点分子和抑制肿瘤浸润淋巴细胞分化来发挥免疫抑制效应。仑伐替尼等多靶点酪氨酸激酶抑制剂联合帕博利珠单抗的方案正在胃癌中进行临床评估。同时，鉴于PI3K/AKT/mTOR通路在该亚型中的高频激活及其与免疫治疗耐药的相关性，PI3K通路抑制剂可能作为免疫治疗的有效辅助手段。针对活化PI3K通路的微卫星高度不稳定及错配修复缺陷型胃癌，选择性PI3Kα H1047R抑制剂伊帕他色替联合阿替利珠单抗的II期试验正在进行中。
新辅助免疫治疗领域取得了令人振奋的进展。GERCOR NEONIPIGA试验评估了纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗新辅助治疗后序贯辅助纳武利尤单抗的方案，在29例接受根治性手术的患者中，病理完全缓解率达58.6%。INFINITY试验中，度伐利尤单抗联合替西木单抗新辅助治疗的病理完全缓解率为60%，所有达到病理完全缓解的患者均未出现疾病复发。值得注意的是，该试验正在探索非手术管理策略的可行性。这些突破性成果为早期微卫星高度不稳定及错配修复缺陷型胃癌患者接受新辅助免疫治疗乃至避免手术提供了概念验证，预示着一场潜在的治疗范式转变。
在合成致死与分子靶向治疗领域，错配修复缺陷导致的DNA修复通路受损使肿瘤细胞对特定修复蛋白产生依赖，从而创造了治疗脆弱性。WRN解旋酶在微卫星高度不稳定及错配修复缺陷型肿瘤中是关键的合成致死靶点，其抑制剂HRO761通过结合D1和D2解旋酶结构域界面使其失活，导致DNA损伤应答激活和肿瘤生长抑制，该药物的I期临床试验正在进行中。SWI/SNF染色质重塑复合体相关基因ARID1A的缺失使肿瘤细胞对ATR检查点活性、EZH2的非催化功能以及PARP、HDAC6等分子产生依赖，为相应抑制剂的临床应用提供了依据。此外，KMT2C和KMT2D突变与DNA修复的关联使其成为PARP抑制剂的潜在治疗靶点，而BAZ1B作为MSH2缺陷胃癌细胞的合成致死伴侣，其对应的BET溴结构域抑制剂也展现出治疗前景。
随着对微卫星高度不稳定及错配修复缺陷型胃癌分子和免疫学景观认识的不断深化，免疫治疗联合化疗、双免疫检查点阻断、免疫治疗与分子靶向药物联合等多种治疗策略正在不断拓展。新辅助免疫治疗的突破性成果以及合成致死策略的临床转化，为该亚型胃癌患者的精准治疗和个体化治疗开辟了新的道路。未来的挑战在于进一步阐明免疫治疗敏感性和耐药性的决定机制，鉴定更精准的预测生物标志物，以及确定围手术期免疫治疗的最佳方案和疗程。