这篇文档属于类型a，即报告了一项单一原创研究的学术论文。以下是基于文档内容的学术报告：
本研究的主要作者包括Francisco Sanchez-Vega、Marco Mina、Joshua Armenia等，来自多个研究机构，如Memorial Sloan Kettering Cancer Center、University of Lausanne、Dana-Farber Cancer Institute等。该研究于2018年4月5日发表在《Cell》期刊上，题为“Oncogenic Signaling Pathways in The Cancer Genome Atlas”。
本研究属于癌症基因组学领域，旨在全面分析癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）中10个关键信号通路的遗传变异。癌症的发生通常与细胞周期、凋亡和细胞生长等信号通路的遗传变异密切相关，但不同肿瘤类型和个体肿瘤中的变异机制和共现模式存在显著差异。通过TCGA平台对9,125个肿瘤样本进行突变、拷贝数变化、mRNA表达、基因融合和DNA甲基化等多维度分析，研究团队希望揭示这些信号通路中的体细胞变异机制，并为靶向治疗和联合治疗提供新的思路。
数据收集与样本选择
研究团队从TCGA Pancancer Atlas中筛选了9,125个样本，涵盖33种癌症类型和64种分子亚型。这些样本的基因组数据包括体细胞突变（全外显子测序）、基因表达水平（RNA-seq）、拷贝数变异（Affymetrix SNP6芯片）和DNA甲基化（Infinium芯片）。所有数据均通过cBioPortal平台进行可视化。
信号通路模板的构建与优化
研究团队基于TCGA先前的研究和科学文献，筛选了10个关键信号通路：细胞周期、Hippo、MYC、Notch、NRF2、PI3K/AKT、RTK/RAS、TGFβ、p53和β-catenin/Wnt信号通路。通过整合TCGA研究中的通路图和专家意见，构建了初始通路模板，并进一步筛选出具有统计学显著性和功能相关性的基因。
遗传变异的分类与筛选
对每个通路中的基因变异进行分类，包括激活事件（如热点突变、扩增、融合）和失活事件（如截断突变、缺失、启动子超甲基化）。使用MutsigCV和GISTIC 2.0等工具评估变异的统计显著性，并结合OncoKB数据库对变异的功能影响进行注释。通过RNA-seq数据检测基因融合和结构重排，并过滤掉可能的乘客事件。
通路变异频率分析
计算每种癌症类型和亚型中每个通路的变异频率，并绘制详细的热图。结果显示，RTK/RAS通路在所有癌症类型中变异频率最高（中位数为46%），而NRF2通路的变异频率最低（1%）。
共现与互斥性分析
使用SELECT方法分析410个变异之间的共现和互斥性，发现156对互斥性变异和117对共现性变异。例如，p53和细胞周期通路中的变异常共现，而RTK/RAS通路中的变异则表现出显著的互斥性。
治疗可行性评估
基于OncoKB数据库，评估每个样本中的可靶向变异，区分标准治疗（Level 1或2）和临床试验（Level 3或4）的靶点。结果显示，57%的肿瘤样本至少含有一个可靶向变异，30%的样本具有多个可靶向变异，提示联合治疗的潜力。
信号通路的变异频率与分布
研究发现，89%的肿瘤样本在这些通路中至少含有一个驱动变异，57%的样本含有一个可靶向变异。RTK/RAS通路在黑色素瘤、胰腺癌和肺癌中变异频率最高，而NRF2通路在肺癌和食管癌中变异频率较低。
共现与互斥性模式
分析发现，p53和细胞周期通路中的变异常共现，而RTK/RAS通路中的变异则表现出显著的互斥性。例如，EGFR扩增与HER2激活互斥，而与PDGFRA扩增共现。
治疗靶点与联合治疗潜力
研究发现，黑色素瘤和乳腺癌是标准治疗靶点最多的肿瘤类型，而MSI和POLE突变亚型的肿瘤具有最高的多靶点变异频率。联合治疗的潜在组合包括CDK4和MDM2抑制剂、PI3K和MEK抑制剂等。
本研究首次系统性地分析了TCGA中10个关键信号通路的遗传变异，揭示了不同癌症类型和亚型中的变异模式和共现关系。研究结果为癌症的精准治疗提供了重要依据，特别是联合治疗的开发。通过构建可重复使用的通路模板和公开数据集，本研究为癌症研究和临床实践提供了宝贵的资源。
研究团队公开了所有通路模板和变异数据集，并通过PathwayMapper和cBioPortal平台提供了可视化工具，便于研究人员和临床医生进一步探索和应用。