学术研究报告：子宫上皮样平滑肌肉瘤的临床病理特征与诊断标准验证

作者及机构
本研究由David B. Chapel（哈佛医学院布莱根妇女医院妇女与围产期病理学部；密歇根大学病理学系）、Marisa R. Nucci、Bradley J. Quade和Carlos Parra-Herran（均来自布莱根妇女医院）合作完成，发表于《American Journal of Surgical Pathology》（2021年）。

学术背景
子宫上皮样平滑肌肉瘤（epithelioid leiomyosarcoma, eLMS）是一种罕见的子宫间叶性肿瘤，占所有子宫平滑肌肉瘤的2%-7%。其诊断标准长期存在争议，世界卫生组织（WHO）第5版女性生殖道肿瘤分类建议，若存在以下任一特征即可诊断：中至重度核异型性、肿瘤细胞坏死或≥1.6个核分裂象/mm²。然而，这些标准缺乏大样本临床结局验证，且与子宫血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）等相似病变的鉴别诊断尚不明确。本研究旨在通过大型单中心队列分析，明确eLMS的病理特征与预后的关联，优化诊断标准。

研究流程与方法
1. 病例筛选与病理评估
- 回顾性分析1989-2020年布莱根妇女医院确诊的1177例子宫平滑肌肉瘤，筛选出81例（7%）符合eLMS定义（≥50%肿瘤体积为上皮样形态：圆形/多边形细胞，可见粉染胞质及卵圆形核）。
- 排除伪上皮样改变（由横切平滑肌束导致的假象）。
- 同时纳入3例上皮样平滑肌肿瘤（ESTUMP）和142例连续子宫平滑肌瘤作为对照。

1. 病理特征量化

   • 核异型性：采用Broders四级系统（1+：轻度；2+：中度；3+：重度；4+：高度多形性）。
     
   • 核分裂计数：在2.4 mm²（10个高倍视野，HPF）内计数，阈值设定为≥4/2.4 mm²。
     
   • 坏死与边界：评估肿瘤细胞坏死（地理性坏死）及浸润性边界（肉眼或镜下）。
     

2. 免疫组化与分子分析

   • 检测平滑肌标志物（SMA、desmin、caldesmon）、黑色素瘤标志物（HMB45、Melan-A）、激素受体（ER/PR）及PEComa相关标记（Cathepsin-K）。
     
   • 对9例进行二代测序（OncoPanel检测447个癌症基因）。
     

3. 临床结局分析

   • 随访68例患者（中位23个月），记录疾病特异性生存期（DSS），并与非上皮样平滑肌肉瘤队列（n=209）比较。
     

主要结果
1. 病理特征
- 形态学：81例eLMS中，79%病例上皮样成分≥70%。16%病例局灶透明细胞变，但无血管周聚集。
- 恶性特征：80%存在肿瘤坏死，47%有淋巴血管侵犯，89%显示浸润性边界。核分裂中位数26/2.4 mm²（范围3-100），11例（14%）<10/2.4 mm²但仍表现侵袭性。
- 免疫表型：SMA（96%）、desmin（95%）、caldesmon（81%）阳性；HMB45仅4例局灶弱阳性，支持平滑肌起源。

1. 分子特征

   • 测序发现高频ATRX（4/9）、TP53（4/9）和PTEN（2/9）突变，未检出TSC1/2致病突变（与PEComa鉴别）。
     

2. 临床结局

   • eLMS的5年DSS为35%，显著低于非上皮样平滑肌肉瘤（46%，p=0.03）。
     
   • 多因素分析显示肿瘤大小（HR=1.15/cm）、核分裂≥10/2.4 mm²（HR=9.1）和淋巴血管侵犯（HR=3.6）是独立预后因素。
     

3. 诊断标准验证

   • 所有eLMS均满足≥2项恶性特征（坏死、中重度异型性或≥4核分裂/2.4 mm²）。若仅1项特征（如核分裂3-⁹⁄₂.4 mm²），75%病例仍表现不良结局，支持WHO标准需修订为“≥2项特征确诊”。
     

结论与意义
本研究首次通过大样本验证了eLMS的诊断标准，提出“二元标准”（需≥2项恶性特征）较WHO现行“单一标准”更可靠。其科学价值在于：
1. 病理学：明确了eLMS的侵袭性生物学行为，即使低核分裂计数（3-⁹⁄₂.4 mm²）仍可能进展。
2. 临床实践：为鉴别诊断（如PEComa）提供免疫组化与分子依据（HMB45阴性、TSC1/2野生型）。
3. 分类建议：推荐将仅1项恶性特征或存在高风险形态（如≥5 cm、浸润边界）的病例归类为ESTUMP，需密切随访。

研究亮点
1. 样本规模：迄今最大eLMS队列（n=81），覆盖30年数据。
2. 方法创新：结合传统病理与分子检测（OncoPanel），排除PEComa mimics。
3. 临床转化：提出的“二元标准”可直接指导病理诊断，减少过度诊断风险。

其他价值
- 发现eLMS中Cathepsin-K阳性率73%，提示其可能作为辅助标记，但需进一步验证。
- 3例ESTUMP均 cm且预后良好，支持肿瘤大小作为风险分层指标。

（注：全文术语首次出现均标注英文，如“上皮样平滑肌肉瘤（epithelioid leiomyosarcoma）”）