这篇文档属于类型b（科学论文中的综述类文章），由Charles Pottier等学者于2020年3月发表在《Cancers》期刊上，题为”Tyrosine Kinase Inhibitors in Cancer: Breakthrough and Challenges of Targeted Therapy”。
本文通讯作者Charles Pottier来自比利时列日大学医院肿瘤与发育生物学实验室（Laboratory of Tumor and Development Biology, GIGA-Cancer and GIGA-I3）和医学肿瘤学系。合作作者包括来自德国海德堡大学医院临床药理学与药物流行病学系的Margaux Fresnais和Rémi Longuespée，以及德国癌症研究中心（DKFZ）的团队成员。Nor Eddine Sounni作为共同资深作者参与指导。
文章详细阐述了RTK作为细胞过程关键调控因子的作用机制。人类RTK被分为20个亚家族，具有相似的分子结构：包含细胞外配体结合区、单跨膜螺旋，以及含有蛋白酪氨酸激酶（TK）结构域的胞内区。通过Kitano提出的”蝴蝶结”或”沙漏”模型（图2），作者解释了RTK信号网络的复杂性。RTK主要激活四条关键通路： - PI3K/AKT/mTOR通路（调控细胞生长、代谢和存活） - RAS/MAPK通路（调控代谢、细胞周期、增殖、分化和迁移） - JAK/STAT通路（响应淋巴因子、PDGF、EGF或FGF刺激） - PLC/Ca2+/CAMK-PKC通路（调控存活、增殖和细胞运动）
这些通路之间存在复杂的交叉对话（crosstalk），例如PI3K/AKT和RAS/MAPK通路通过ERK节点相互干扰，STAT通路分子可激活这两条通路，而PKC又能激活MAPK。这种网络特性使得针对RTK的靶向治疗既充满希望又面临挑战。
截至2019年8月，FDA已批准43种用于肿瘤治疗的小分子RTK抑制剂（表1）。作者将其分为五类： 1. I型抑制剂：ATP竞争性抑制剂，结合激酶活性构象 2. II型抑制剂：结合激酶非活性构象的ATP相邻位点 3. III型抑制剂（变构抑制剂）：结合远离ATP位点的变构位点，具有高度选择性 4. IV型抑制剂（开发中）：可逆性靶向底物结合位点 5. V型抑制剂（共价激酶抑制剂）：与激酶活性位点不可逆结合，效价高且脱靶效应少
在临床应用方面，文章详细分析了RTK抑制剂在非小细胞肺癌（NSCLC）等癌症中的使用演变。例如，在EGFR突变型NSCLC中，第一代可逆性ATP结合位点抑制剂（吉非替尼、厄洛替尼）使患者生存期提高了50%；第二代不可逆抑制剂（阿法替尼、达克替尼）对EGFR激酶结构域亲和力更高；第三代抑制剂（奥希替尼）则专门针对T790M耐药突变设计。
耐药性可分为原发性（内在）和获得性（继发）两类。主要机制包括： - RTK自身突变：如”看门人”残基突变通过空间位阻阻止抑制剂结合ATP口袋 - 旁路信号激活：当主要通路被抑制时，下游或平行激酶被激活 - 表型转化：如上皮-间质转化（EMT）通过AXL和Hedgehog通路导致耐药 - 药物外排泵：如ABC转运蛋白将药物隔离在溶酶体中
文章特别指出，肿瘤微环境（TME）中的基质细胞通过分泌细胞因子（如HGF激活MET，进而刺激MAPK和PI3K/AKT/mTOR通路）或生长因子（如癌症相关成纤维细胞分泌神经调节蛋白-1β）介导耐药。
作者提出多种克服耐药的组合策略： - 垂直通路抑制：同时抑制同一信号通路的不同节点（如BRAF-MEK双重抑制在黑色素瘤中的应用） - 水平抑制：阻断通路间的交叉对话（如BRAF/MEK抑制剂与PI3K抑制剂联用） - 合成致死策略：如FLT3抑制剂下调BRCA1/2和RAD51等DNA修复关键蛋白，与PARP抑制剂产生协同效应 - 免疫联合治疗：如抗PD-1/PD-L1抗体与RTK抑制剂联用可改善免疫微环境
TME中的非免疫和免疫组分均影响RTK抑制剂疗效： - 非免疫组分：基质细胞分泌的TSP-1和TGFβ1可诱导PERK1/2、pAKT和pSmad3表达增加；ECM硬度通过YAP/TAZ转录因子调节拉帕替尼反应 - 免疫组分：某些RTK抑制剂（如达沙替尼、索拉非尼、伊马替尼）可减少Treg细胞并增强抗肿瘤T细胞反应；舒尼替尼降低MDSC和M2巨噬细胞的存活
这篇综述系统地总结了RTK抑制剂20年来的发展历程，具有多重价值： 1. 科学价值：全面梳理了RTK信号网络、抑制剂分类和耐药机制，为靶向治疗提供理论基础 2. 临床价值：详细分析了各类癌症中RTK抑制剂的使用策略和组合疗法，指导临床实践 3. 转化价值：提出利用人工智能、化学蛋白质组学和微流体技术开发更高效RTK抑制剂的创新思路 4. 前瞻价值：强调肿瘤微环境在耐药中的作用，为未来研究指明方向
文章的突出贡献在于： - 整合了从分子机制到临床应用的完整知识体系 - 提出克服耐药的系统性策略框架 - 强调了跨学科方法在下一代RTK抑制剂开发中的重要性 - 对”agnostic”临床试验（基于分子异常而非组织学的治疗策略）的前瞻性讨论
这篇综述不仅是对过去成果的总结，更为未来RTK靶向治疗的发展提供了路线图，特别是在精准医疗和组合治疗时代背景下，具有重要的指导意义。