本文是一篇发表于《Nature Reviews Disease Primers》的综述论文，作者为Daniel E. Johnson（加州大学旧金山分校）、Barbara Burtness（耶鲁大学医学院）、C. René Leemans（阿姆斯特丹大学医学中心）、Vivian Wai Yan Lui（香港中文大学医学院）及Julie E. Bauman（亚利桑那大学）。该文发表于2020年，文章编号为6:92，系统综述了头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）的流行病学、发病机制、诊断、治疗及生存质量等方面的最新进展。

文章首先指出，HNSCC主要起源于口腔、咽部和喉部的黏膜上皮，是全球第六大常见恶性肿瘤，2018年新发病例约89万例，死亡约45万例。根据病因不同，HNSCC可分为HPV阴性（human papillomavirus-negative）与HPV阳性（HPV-positive）两大类。HPV阴性HNSCC主要与烟草暴露、酒精滥用或两者协同作用有关，而HPV阳性HNSCC则多由高危型HPV（尤其是HPV-16）持续感染引起，主要发生于口咽部的腭扁桃体和舌扁桃体隐窝。HPV阳性HNSCC的发病中位年龄约为53岁，明显早于HPV阴性者的66岁，且男性发病率显著高于女性。值得注意的是，HPV疫苗（二价、四价及九价）均覆盖HPV-16和HPV-18，因此全球范围内推广疫苗接种有望显著降低HPV阳性HNSCC的发生。

在发病机制方面，文章详细阐述了HNSCC的癌变过程。组织学上，HNSCC从正常黏膜上皮经历增生（hyperplasia）、异型增生（dysplasia）、原位癌（carcinoma in situ）最终发展为浸润性癌（invasive carcinoma）。这一过程中伴随一系列遗传学改变的累积，如9p21区（含CDKN2A）缺失出现在正常黏膜向增生转变的早期阶段，3p21和17p13（含TP53）的杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）与增生向异型增生进展相关，而11q13、13q21和14q32的LOH见于原位癌阶段，6p、8、4q27及10q23的LOH则与浸润性癌相关。与多数实体瘤由癌基因驱动不同，HNSCC的发生更多涉及抑癌基因（tumour suppressor genes，TSGs）的失活，其中CDKN2A和TP53是最常发生改变的基因，尤其在HPV阴性肿瘤中突变率分别约为22%和72%。而HPV阳性肿瘤中，由于病毒癌蛋白E6和E7分别促进p53和RB1的泛素化降解，TP53和CDKN2A的突变相对少见，但常出现TRAF3缺失、E2F1扩增以及PIK3CA突变或扩增。此外，PI3K–AKT–mTOR通路是HNSCC中最常发生异常的信号通路，约30%的肿瘤存在PTEN功能丧失。

在肿瘤微环境（tumour microenvironment，TME）方面，文章指出HNSCC的TME由肿瘤细胞、癌相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）、内皮细胞、免疫细胞及神经元等多种成分构成。CAFs可分泌VEGF、EGF、HGF、IL-6等生长因子和细胞因子，促进肿瘤生长、血管生成及免疫抑制。HNSCC肿瘤通常高度浸润免疫细胞，但整体呈现免疫抑制状态。HPV阳性肿瘤的肿瘤浸润淋巴细胞（tumour-infiltrating lymphocytes，TILs）数量通常高于HPV阴性肿瘤，且高TILs水平的HPV阳性患者预后极佳。免疫逃逸机制包括HLA表达下调、PD-L1上调、调节性T细胞（Treg）和髓源性抑制细胞（MDSCs）的募集等。缺氧是HNSCC的另一重要特征，HIF1α的激活可诱导VEGF和MMPs表达，并与放疗抵抗及不良预后相关。

诊断方面，HNSCC的确诊依赖原发灶或颈部肿块的活检。组织病理学上，高分化肿瘤可见角化珠（keratin pearl），而低分化肿瘤细胞核多形性明显、角化少。HPV检测对所有口咽部或原发灶不明的肿瘤均为强制要求，p16INK4A免疫组化是最常用的替代标志物，以>70%的肿瘤细胞弥漫核和胞质染色为阳性阈值。2017年第八版AJCC/UICC分期系统首次将HPV阳性口咽癌单独分期，并将口腔癌的浸润深度和淋巴结外扩展（extracapsular extension）纳入分期，显著改善了预后分层。对于EBV相关鼻咽癌，血浆EBV DNA检测的敏感性和特异性分别达97.1%和98.6%，有望成为有效的筛查工具。

治疗方面，早期HNSCC可采用单一模式治疗（手术或放疗），治愈率超过80%。口腔癌多首选手术切除，咽部和喉部癌则常用放疗。对于局部晚期肿瘤，治疗通常需要多模式联合，包括手术联合术后放疗或同步放化疗（chemoradiotherapy，CRT）。高剂量顺铂（100 mg/m²，每3周一次）是CRT中的标准化疗方案。EGFR单抗西妥昔单抗（cetuximab）可作为放疗增敏剂，但在HPV阳性口咽癌中其疗效劣于顺铂。对于复发或转移性HNSCC，免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）和纳武利尤单抗（nivolumab）已获FDA批准。KEYNOTE-048试验显示，帕博利珠单抗联合化疗较西妥昔单抗联合化疗显著改善总生存（13个月 vs 10.7个月），而帕博利珠单抗单药在PD-L1高表达（CPS≥20）患者中生存优于化疗联合西妥昔单抗。此外，诱导化疗在特定情况下（如气道阻塞）可用于肿瘤降期，但并未改善总生存。

在生活质量方面，HNSCC及其治疗常导致吞咽困难、言语障碍、口干、味觉丧失及心理困扰等长期后遗症。治疗前基线健康相关生活质量（health-related quality of life，HRQoL）评分与总生存显著相关（HR 0.90）。HNSCC幸存者的自杀率在所有癌症幸存者中位居第二，提示心理支持的重要性。多学科综合护理、吞咽康复和姑息治疗对功能恢复和生存质量至关重要。

本文全面总结了HNSCC的分子生物学、临床特征及治疗进展，强调了HPV状态在预后分层和治疗决策中的核心作用，并指出靶向治疗、免疫治疗及生物标志物驱动的个体化治疗是未来改善患者预后的重要方向。该综述为头颈肿瘤领域的临床医生和研究人员提供了系统而权威的参考资料。