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研究作者及机构
本研究由Robert Saddawi-Konefka等来自美国加州大学圣地亚哥分校（UC San Diego）的多位研究人员共同完成，发表在《Nature Communications》期刊上，发表日期为2022年。
学术背景
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是一种全球范围内发病率较高的癌症，每年有超过60万新病例，且约一半患者最终死于该疾病。尽管免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibition, ICI）在治疗某些癌症中表现出显著效果，但在HNSCC中的应用效果有限。研究者推测，标准治疗（如手术或放疗）可能会影响ICI的疗效，尤其是针对区域淋巴结的治疗可能破坏了肿瘤引流淋巴系统，从而削弱了免疫反应。因此，本研究旨在通过建立小鼠模型，探讨区域淋巴结切除或放疗对ICI疗效的影响，并寻找一种合理的治疗顺序，以最大化免疫治疗的抗肿瘤效果。
研究流程
1. 小鼠模型的建立与淋巴系统映射
研究者使用具有烟草相关突变特征的HNSCC小鼠模型，通过注射Evans Blue染料和Lyve-ef660抗体，精确绘制了小鼠头颈部的淋巴引流路径。研究发现，口腔肿瘤的淋巴引流主要涉及双侧浅表淋巴结，而颊部肿瘤则主要引流至同侧淋巴结。此外，研究者还通过三维成像技术（Clearing-Enhanced 3D Imaging, CE3D）进一步验证了淋巴管的结构和功能。
淋巴结切除模型的建立
为了模拟临床中的淋巴结切除手术，研究者开发了一种小鼠颈部淋巴结切除模型。通过手术切除双侧或单侧淋巴结，验证了淋巴结切除对淋巴引流的影响，并通过CT扫描确认了淋巴结的完全切除。
淋巴结切除对ICI疗效的影响
研究者在肿瘤小鼠模型中，分别在淋巴结切除前后给予αCTLA-4和αPD-1免疫治疗。结果显示，淋巴结切除显著降低了ICI的疗效，并导致小鼠的总体生存率下降。进一步的研究表明，淋巴结切除不仅影响了肿瘤局部的免疫反应，还改变了外周免疫环境。
淋巴结中树突状细胞（DC）的作用
研究者发现，肿瘤引流淋巴结中的常规1型树突状细胞（cDC1）和I型干扰素（IFN-I）信号通路在ICI治疗中起到了关键作用。通过流式细胞术和免疫荧光技术，研究者证实了cDC1在淋巴结中的积累，并发现IFN-I信号通路的激活是cDC1功能的关键。此外，研究者还通过基因敲除小鼠模型，进一步验证了IFN-I信号通路和cDC1在ICI治疗中的必要性。
治疗顺序的优化
研究者提出了一种新的治疗顺序，即在淋巴结切除前先进行ICI治疗。结果显示，这种顺序显著提高了ICI的疗效，并降低了区域淋巴结转移的发生率。此外，研究者还发现，这种治疗顺序能够激活外周免疫系统，从而提供持久的抗肿瘤免疫。
主要结果
1. 淋巴结切除对ICI疗效的负面影响
淋巴结切除显著降低了αCTLA-4和αPD-1的疗效，并导致小鼠的总体生存率下降。这一结果表明，肿瘤引流淋巴结在ICI治疗中起到了关键作用。
cDC1和IFN-I信号通路的关键作用
研究者发现，cDC1在肿瘤引流淋巴结中的积累是ICI治疗成功的关键。IFN-I信号通路的激活进一步增强了cDC1的功能，从而促进了抗肿瘤免疫反应。
优化治疗顺序的效果
在淋巴结切除前先进行ICI治疗，显著提高了肿瘤的完全缓解率，并降低了区域淋巴结转移的发生率。此外，这种治疗顺序还能够激活外周免疫系统，提供持久的抗肿瘤免疫。
结论
本研究通过小鼠模型，揭示了肿瘤引流淋巴结在ICI治疗中的关键作用，并提出了优化的治疗顺序。研究结果表明，在淋巴结切除前进行ICI治疗，能够显著提高疗效，并激活外周免疫系统，从而提供持久的抗肿瘤免疫。这一发现为HNSCC的临床治疗提供了新的思路，并可能推广到其他癌症的治疗中。
研究亮点
1. 新颖的淋巴结切除模型
研究者开发了一种小鼠颈部淋巴结切除模型，成功模拟了临床中的淋巴结切除手术，为研究淋巴结切除对免疫治疗的影响提供了重要工具。
cDC1和IFN-I信号通路的关键作用
本研究首次揭示了cDC1和IFN-I信号通路在ICI治疗中的关键作用，为理解免疫治疗的机制提供了新的视角。
优化治疗顺序的提出
研究者提出的在淋巴结切除前进行ICI治疗的新顺序，显著提高了治疗效果，并为临床治疗提供了新的策略。
其他有价值的内容
本研究还通过转录组分析，揭示了淋巴结切除对全身免疫系统的影响，进一步支持了淋巴结在免疫治疗中的关键作用。此外，研究者还通过基因敲除小鼠模型，验证了IFN-I信号通路和cDC1在ICI治疗中的必要性，为未来的研究提供了重要的实验依据。
通过这项研究，研究者不仅揭示了肿瘤引流淋巴结在免疫治疗中的关键作用，还提出了优化的治疗顺序，为HNSCC的临床治疗提供了新的思路。