本文发表于《Frontiers in Bioengineering and Biotechnology》期刊，时间为2024年3月1日。这是一篇由暨南大学珠海临床医学院、广东省肿瘤介入诊断与治疗重点实验室、珠海市人民医院等多个机构的Jia Fei、Yanyan Liu、Ya Zeng、Mingqi Yang、Shanshan Chen、Xiaobing Duan、Ligong Lu和Muhe Chen*等作者共同撰写的综述论文。论文聚焦于锰基纳米材料在癌症诊断与治疗平台中的应用。随着全球癌症负担的持续加重，开发新的诊断和治疗方法至关重要。传统的成像技术（如CT、MRI）和治疗手段（如手术、放化疗）存在局限性，例如成像对比剂可能对早期肿瘤不敏感、存在副作用，以及治疗手段的非靶向性和耐药性等问题。在此背景下，具有多功能特性的锰基纳米材料因其独特的理化性质和生物响应性，成为了癌症诊疗领域的研究热点。本文旨在全面概述锰基纳米材料的最新进展，详细阐述其在肿瘤成像诊断和新型疗法中的潜在应用机制，并探讨其临床转化面临的挑战与未来前景。

本文首先强调了癌症早期诊断的重要性。当前临床成像技术如计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、超声成像和正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET/CT）等，依赖于造影剂来提高图像对比度。然而，这些造影剂（如钆基MRI造影剂）可能存在体内积累风险（如肾源性系统性纤维化、脑部沉积），且对早期微小肿瘤的检测灵敏度不足。PET/CT则因辐射暴露和高成本不适合常规筛查。因此，开发更安全、更精确的新型造影剂和成像技术势在必行。锰基纳米材料作为潜在的解决方案应运而生。

主要论点一：锰基纳米材料在肿瘤成像诊断中的辅助作用。 锰基纳米材料因其固有的顺磁性、对肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）的响应性以及优异的光学吸收特性，被广泛应用于多种成像模式，包括磁共振成像、光声成像和近红外荧光成像，并能整合为多模态成像平台。 1. 在磁共振成像中的应用： MRI是一种无辐射、穿透深度好、分辨率高的成像技术。锰基纳米材料，特别是二氧化锰（MnO₂）基材料，在弱酸性的TME中会发生降解，释放出具有强T1加权对比效果的锰离子（Mn²⁺），从而显著增强肿瘤与正常组织之间的成像对比。例如，Shi及其同事合成的MnCO₃纳米菱形结构（MnNRs）在弱酸性TME中表现出超灵敏的T1弛豫增强，能够高对比度地检测毫米级的肝转移瘤，并通过胆道有效排泄，显示出良好的生物相容性。与传统的钆造影剂相比，这种pH响应型锰纳米材料能实现更快、更高的肿瘤成像灵敏度。此外，通过与其他磁性金属纳米材料（如硅铁氧化物）结合，利用“双对比增强减影”等技术，可以进一步整合T1和T2对比差异，提升对微小转移灶的检测能力。 2. 在光声成像中的应用： 光声成像结合了光学和声学优势。锰基纳米材料（如MnO₂）具有出色的光吸收能力，可作为光声造影剂。Jiang研究团队制备的Pt@CeO₂@MnO₂核壳纳米结构，其表面的MnO₂层不仅赋予了材料对TME的响应性，还显著增强了从紫外到近红外区域的光吸收能力。注射后，该材料通过增强渗透与滞留效应在肿瘤部位富集，并在TME中降解，产生持久且增强的光声信号，有助于肿瘤的定位与监测。 3. 在近红外荧光成像中的应用： 近红外荧光成像在肿瘤手术导航中应用广泛。锰基纳米材料可作为荧光探针的载体或响应元件。例如，Liu等人开发的空心病毒仿生MnO₂纳米壳，内部负载荧光染料IR1061，表面锚定量子点。在TME中MnO₂降解，释放IR1061，实现了对肿瘤边缘的精准可视化，兼具诊断与协同治疗的潜力。Ai团队将锰卟啉与吲哚菁绿结合，制备的纳米颗粒能够区分正常淋巴结和肿瘤转移的前哨淋巴结，为术中精准切除提供了新工具。 4. 在多模态成像中的应用： 单一成像模式各有优劣，多模态成像能提供互补信息。锰基纳米材料作为MRI对比剂的天然优势，使其成为构建多模态成像平台的核心。例如，Huang等人开发的GNR@SiO₂@MnO₂纳米材料，同时实现了光声成像和MRI。PAI信号在注射后4小时达到峰值，而MRI信号在8小时最强，这种时间差异反映了MnO₂在TME中逐步降解并释放Mn²⁺的动态过程。此外，将锰基纳米材料与放射性核素（如⁶⁴Cu）结合，可构建PET-MRI双模态探针，实现功能代谢与精细解剖结构的同步成像。与近红外荧光成像结合，则可实现实时荧光导航与高分辨率解剖定位的协同。

主要论点二：锰基纳米材料在癌症治疗中的辅助作用。 除了作为诊断工具，锰基纳米材料还能响应TME，通过降解产生Mn²⁺、调节微环境（如改善缺氧、消耗谷胱甘肽）、激活特定免疫通路等方式，在多种前沿癌症治疗模式中发挥关键作用。 1. 在光动力疗法中的应用： 光动力疗法的疗效常受限于肿瘤内部的乏氧微环境以及活性氧产生不足。锰基纳米材料可以催化分解肿瘤内源性的过氧化氢产生氧气，从而改善缺氧，增强光动力疗法的效果。Zhang团队设计的“可持续活性氧发生器”，将Mn₃O₄-Ce6纳米颗粒封装于树枝状介孔二氧化硅中。在TME中，Mn₃O₄降解产生的Mn²⁺能将PDT过程中产生的H₂O₂持续转化为更具毒性的活性氧，放大了对肿瘤的细胞毒作用，在动物实验中显著抑制了肿瘤生长。 2. 在化学动力疗法中的应用： 化学动力疗法基于芬顿或类芬顿反应，将H₂O₂转化为高毒性的羟基自由基来杀死肿瘤细胞。锰基纳米材料（如MnOx）本身可作为类芬顿反应催化剂，消耗肿瘤细胞内高水平的抗氧化剂谷胱甘肽，破坏细胞氧化还原稳态，从而增强CDT疗效。Liu团队合成的锰掺杂普鲁士蓝纳米颗粒展现了强大的催化活性。Hu团队开发的Se@SiO₂-Mn@Au/Dox仿生纳米酶则更加多功能：在酸性TME中降解产生Mn²⁺用于MRI监测和催化CDT；金纳米颗粒催化葡萄糖产生CDT所需的H₂O₂；实现了诊疗一体化。 3. 在声动力疗法中的应用： 声动力疗法利用超声波激活声敏剂产生活性氧。锰基纳米材料的引入可以改善肿瘤乏氧，提高SDT效率。Li等人将氧化锰负载于压电BiOCl纳米片上，该复合物不仅能下调TME中的GSH水平，还能分解H₂O₂产生氧气和羟基自由基，从而逆转缺氧并促进活性氧生成。Niu团队开发的Ir780/PLGA@MnO₂纳米材料，其MnO₂外壳在TME下降解释放氧气，改善微环境，同时释放的声敏剂Ir780在超声作用下高效产生ROS，增强了SDT效果，释放的Mn²⁺还可用于MRI监控。 4. 在免疫治疗中的应用： 免疫治疗是癌症治疗的革命性进展。锰基纳米材料在此领域展现出多重潜力：首先，可作为载体，保护并靶向递送免疫治疗药物（如PD-1/PD-L1抑制剂），防止其提前降解。例如，Shen团队构建的MnO₂-白蛋白载体负载药物，实现了TME响应性的药物控释。其次，可通过分解H₂O₂产生氧气来改善肿瘤内部缺氧的免疫抑制微环境，从而激活免疫细胞（如NK细胞）的功能。最重要的是，锰基纳米材料在TME中降解产生的Mn²⁺，被发现是cGAS-STING通路的高效激动剂。cGAS-STING通路是先天免疫系统的关键组成部分，其激活能促进I型干扰素等细胞因子的产生，重塑肿瘤免疫微环境，增强抗肿瘤免疫应答。Hou等人构建的MnO@mSiO₂-iRGD纳米颗粒，在肿瘤部位释放Mn²⁺，显著上调了STING蛋白表达。当与抗PD-1抗体联用时，肿瘤组织内CD8⁺ T细胞数量显著增加，实现了免疫检查点抑制剂与金属免疫疗法的协同增效。

结论与展望： 本文系统综述了锰基纳米材料作为多功能诊疗平台在癌症领域的巨大潜力。在诊断方面，它们通过响应TME，能作为高性能、高生物相容性的对比剂，显著提升多种成像模式（特别是MRI、PAI、NIR-FL及其多模态组合）的灵敏度和准确性。在治疗方面，它们不仅能通过改善缺氧、消耗抗氧化剂等方式增强PDT、CDT、SDT等新型疗法的疗效，更能通过激活关键的cGAS-STING免疫通路，为肿瘤免疫治疗开辟了新途径，展现了“诊断-治疗-免疫激活”一体化的前景。

然而，作者也明确指出，目前大多数研究仍处于临床前阶段，要实现临床转化还面临三大挑战： 1. 生物相容性与安全性： 尽管许多研究报道了锰基纳米材料的良好生物相容性和低毒性，但对其在体内的长期分布、代谢途径、潜在免疫原性以及系统毒性仍需进行更全面、系统的评估，积累大量可靠数据。 2. 探索新颖高效的合成路径： 需要开发更简单、高效、可重复且适合大规模生产的合成方法，以制备性能均一、稳定的锰基纳米平台。 3. 功能组分的集成： 如何巧妙地将不同功能组分（如靶向分子、治疗药物、成像单元）集成到锰基纳米材料中，并确保它们在复杂的TME中协同工作，达到最优的诊疗效果，是设计上的重大挑战。

本文的意义与价值在于： 它为研究人员提供了一个关于锰基纳米材料在癌症诊疗中应用的最新、全面的知识库。不仅梳理了该领域从基础成像到前沿免疫治疗的最新进展和机制，还明确指出了当前研究的局限性和未来的发展方向。通过强调基础研究与临床实践的紧密结合，本文有望加速锰基纳米材料从实验室向临床的转化进程，最终为癌症患者带来更有效、更个性化的诊疗策略。