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Takehiro Takahashi 和 Akiko Iwasaki 来自耶鲁大学医学院免疫生物学系（Department of Immunobiology, Yale University School of Medicine），Akiko Iwasaki 同时隶属于霍华德·休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute）。该文发表于2021年1月22日的《Science》期刊，主题为“COVID-19 中的性别差异与免疫反应”。
研究表明，男性感染 COVID-19 后更容易发展为重症并导致死亡。数据显示，男性的死亡风险比女性高出约1.7倍。这种性别差异在30岁以上人群中尤为显著，且随着年龄增长，男性成为最脆弱的群体。除了社会性别角色和行为因素外，生物机制也可能是导致这一现象的重要原因。例如，男性往往表现出较低的免疫反应以及更高的感染易感性或脆弱性。相比之下，女性对病毒感染（如乙型肝炎病毒和 HIV）通常具有更强的免疫反应，并且在疫苗接种后产生的免疫反应更强烈。
支持证据：
1. 数据显示，男性患者血浆中促炎性细胞因子（如 IL-8 和 IL-18）浓度更高，而女性患者在病程中表现出更高的 I 型干扰素（IFNα）水平。
2. 在早期 SARS-CoV-2 感染阶段，老年女性患者的 T 细胞激活更为强劲，而男性患者的 T 细胞激活随年龄显著下降。
性染色体上的基因编码对免疫系统有重要影响。X 染色体上编码了许多关键的免疫相关基因，尽管女性的一条 X 染色体会因 X 染色体失活（XCI）而沉默，但一些重要的免疫相关基因（如 Toll 样受体 7，TLR7）可以逃脱 XCI，在部分细胞中表现为双等位基因表达。这使得女性某些免疫相关基因的总体表达量更高，从而增强了她们对病毒感染的保护作用。此外，女性树突状细胞中干扰素调节因子 5（IRF5）的表达较高，进一步强化了 I 型干扰素反应。
支持证据：
1. TLR7 的 RNA 感应功能能够诱导强效的 I 型干扰素产生，这对抑制病毒复制至关重要。
2. 自身抗体抑制 I 型干扰素信号的现象主要出现在严重患者中，其中大多数是老年男性。
性激素（如雌激素和雄激素）对免疫系统的调控起着重要作用。雌激素通过其受体广泛表达于多种免疫细胞中，能够抑制单核细胞和巨噬细胞过度产生炎症性细胞因子。研究发现，绝经是女性患者的独立风险因素，而雌二醇和抗缪勒管激素（AMH）的浓度与 COVID-19 病情严重程度呈负相关。另一方面，雄激素剥夺疗法被报道可降低前列腺癌患者感染 SARS-CoV-2 的风险，表明雄激素可能具有免疫抑制作用。
支持证据：
1. 雌激素受体信号可能通过转录调控影响血管紧张素转换酶 2（ACE2）的表达，后者是 SARS-CoV-2 进入宿主细胞的关键受体。
2. 雄激素剥夺疗法的研究结果提示雄激素可能抑制免疫反应，从而增加感染风险。
衰老对免疫系统的影响在两性之间存在显著差异。男性免疫细胞的比例变化更为剧烈，特别是在62至64岁之间，表观遗传景观发生急剧变化，导致加速的免疫衰老。这种现象表现为先天性促炎基因表达增强和适应性免疫基因表达减弱，使老年男性更容易出现过度炎症和不良的适应性免疫反应。相比之下，女性免疫细胞的表观遗传变化比男性晚5到6年，这一差距与两性寿命差异大致吻合。
支持证据：
1. 老年男性中初始 T 细胞比例下降更为显著，而 B 细胞数量仅在65岁以上的男性中减少。
2. 表观遗传景观的变化可能导致老年个体背景下的性别差异在 SARS-CoV-2 感染中被放大。
性别差异还影响 SARS-CoV-2 疫苗接种或再感染后的免疫反应。研究表明，男性、高龄和住院治疗的患者与更高的 SARS-CoV-2 抗体滴度相关。这可能与疾病严重程度增加有关，病毒载量驱动更多的 B 细胞激活和抗体产生。然而，老年人群中产生的抗体质量可能较差，无法有效中和病毒，甚至可能促进抗体依赖性增强（ADE）效应。
支持证据：
1. 在其他病毒感染（如登革热）中，ADE 效应与严重疾病相关，尽管目前尚无明确证据表明 COVID-19 存在 ADE 现象。
2. 性别差异在登革热二次感染中的表现提示女性可能因炎症反应加剧而导致毛细血管通透性增加。
本文系统总结了性别差异在 COVID-19 免疫反应中的作用及其潜在机制，为理解疾病的病理生理学提供了重要视角。文章强调了在研究中按性别分列数据的重要性，这不仅有助于揭示不同性别的疾病机制，还能为开发更有效的治疗和预防策略提供依据。此外，文章还指出了未来研究的方向，例如探索性别发育障碍（DSD）和跨性别个体的免疫反应，填补了当前研究的空白。