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宫颈鳞状细胞癌的多组学分析揭示具有生物学和临床意义的细胞生态系统
第一作者及研究机构
本研究由Junpeng Fan(第一作者)、Funian Lu、Tianyu Qin等来自中国华中科技大学同济医学院附属同济医院妇科肿瘤科(Department of Gynecological Oncology, Tongji Hospital)的团队主导,联合美国俄勒冈健康与科学大学(Oregon Health and Sciences University)等多家机构合作完成,发表于Nature Genetics期刊(2023年10月在线发表,DOI: 10.1038/s41588-023-01570-0)。
学术背景
宫颈癌是女性癌症死亡的第四大原因,2020年全球死亡病例达34.2万例。其中,宫颈鳞状细胞癌(Cervical Squamous Cell Carcinoma, CSCC)是最常见的组织学类型,但晚期患者对免疫检查点阻断(Immune-Checkpoint Blockade, ICB)疗法响应率低(仅17%)。既往研究将肿瘤免疫表型(Tumor Immune Phenotypes, TIPs)分为三类:浸润型(infiltrated)、排斥型(excluded)和荒漠型(desert),但其分子机制尚不明确。
本研究旨在通过单细胞转录组测序(scRNA-seq)、空间转录组学和空间蛋白质组学等多组学技术,系统解析CSCC的瘤内异质性,揭示肿瘤细胞状态与免疫微环境的相互作用机制,并为免疫治疗提供新靶点。
研究流程与方法
样本收集与预处理
- 研究对象:14例未经治疗的CSCC患者肿瘤样本和3例健康宫颈组织(对照)。
- 单细胞测序:通过10x Genomics平台对163,880个细胞进行scRNA-seq,鉴定出50种细胞亚型(包括恶性上皮细胞、成纤维细胞、免疫细胞等)。
- 空间分辨率技术:结合Stereo-seq空间转录组(15例CSCC)和激光捕获显微切割(LCM)质谱(60个肿瘤区域),定位细胞状态的空间分布。
肿瘤细胞状态解析
- 非负矩阵分解(NMF):从20,168个恶性上皮细胞中鉴定出8个元程序(Meta-Programs, MPs),其中MP6(上皮-角蛋白状态)、MP7(上皮-免疫状态, epi-imm)和MP8(上皮衰老状态, epi-sen)与鳞状分化阶段相关。
- 关键发现:
- MP6高表达角蛋白相关基因(如*KRT6B*、*S100A8*),与免疫排斥表型相关;
- MP7共表达鳞状/腺体标志物(如*MUC1*、*HLA-DRB1*),富集于免疫浸润区域。
免疫微环境互作机制
- MP6与免疫抑制性癌症相关成纤维细胞(CAFs):通过TGF-β通路(由*FABP5*介导)形成免疫排斥微环境。
- MP7与免疫细胞:通过干扰素信号(如*CXCL9-CXCR3*轴)招募NK和T细胞,但伴随耗竭标志物(如*PDCD1*)上调。
临床验证与治疗意义
- 临床试验(NCT04516616):分析21例接受新辅助化疗(NACT)联合ICB治疗的CSCC患者,发现NACT可诱导肿瘤状态向MP7转化,且与病理完全缓解(pCR)显著相关。
- 跨癌种验证:在非小细胞肺癌(NSCLC)的OAK和Poplar队列中,低MP6/7评分可预测ICB疗效。
主要结果与逻辑链条
- 单细胞图谱:scRNA-seq揭示了CSCC中恶性细胞的异质性,MP6和MP7分别对应免疫排斥和浸润表型(图1)。
- 空间互作:空间转录组显示MP6肿瘤周围富集免疫抑制性CAFs(LRRC15+),而MP7区域与CD8+ T细胞共定位(图3)。
- 机制验证:
- FABP5敲除实验证明其通过激活TGF-β信号维持MP6状态,并促进CAFs的免疫抑制功能(图7)。
- 小鼠模型中,FABP5抑制剂可增强T细胞浸润并抑制肿瘤生长(图7j-n)。
结论与价值
- 科学意义:首次系统描绘了CSCC的细胞状态多样性,提出MP6/MP7评分可作为免疫治疗响应的预测标志物。
- 临床价值:
- 靶向FABP5-TGF-β轴或可逆转免疫排斥微环境;
- 新辅助化疗诱导的MP7状态为联合免疫治疗提供新策略。
研究亮点
- 技术创新:整合多组学数据(单细胞、空间、蛋白质组)解析肿瘤生态系统。
- 发现新颖性:
- 鉴定出MP7这一兼具鳞状/腺体特征的免疫相关上皮状态;
- 揭示FABP5在TGF-β通路中的核心作用。
- 跨癌种适用性:MP6/7评分在NSCLC中同样具有预测价值。
其他重要内容
- 数据资源:研究公开了单细胞和空间转录组数据,可作为CSCC研究的参考数据集。
- 局限性:样本量较小(14例CSCC),需更大队列验证MP6/7评分的普适性。
(注:文中涉及的图表和扩展数据可参考原文补充材料。)