根据提供的文本内容，本文档是一篇发表在Molecular Cancer期刊（2021年，第20卷，第131期）上的综述文章（Review），标题为《肿瘤微环境中癌症相关成纤维细胞与免疫细胞之间的相互作用：新发现与未来展望》（Crosstalk between cancer-associated fibroblasts and immune cells in the tumor microenvironment: new findings and future perspectives）。本文由Xiaoqi Mao、Jin Xu、Wei Wang、Chen Liang、Jie Hua、Jiang Liu、Bo Zhang、Qingcai Meng、Xianjun Yu 和 Si Shi*共同完成，其中Xiaoqi Mao、Jin Xu和Wei Wang为并列第一作者，通讯作者为Qingcai Meng、Xianjun Yu和Si Shi。作者们主要来自中国上海复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科。
本文旨在系统性地梳理与总结肿瘤微环境中，癌症相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts, CAFs）与免疫细胞之间复杂相互作用的最新研究进展，探讨这些相互作用如何塑造一个免疫抑制性的肿瘤微环境，并概述当前靶向CAFs的免疫治疗策略及未来的研究方向。
论文主要观点阐述
本文的核心论点是：CAFs作为肿瘤微环境中一个异质性极高的基质细胞群，不仅直接促进肿瘤的生长、侵袭和转移，更能通过与肿瘤免疫微环境中的各种免疫细胞进行广泛的“对话”，主动塑造一个有利于肿瘤免疫逃逸的抑制性环境，是肿瘤免疫治疗中极具潜力的新靶点。文章围绕这一核心，从CAFs的起源与激活、异质性与可塑性、与免疫微环境的相互作用以及靶向治疗策略四个方面展开了详细论述。
第一，CAFs的异质起源与多重激活途径。 CAFs并非源自单一细胞类型，而是具有多元化的细胞起源，这直接导致了其表型和功能的异质性。文章详细列举了CAFs的主要前体细胞及其激活机制： 1. 组织驻留成纤维细胞和静止的星状细胞：这是CAFs的主要来源之一。在多种调节因子，如转化生长因子-β（Transforming Growth Factor-β, TGF-β）、血小板衍生生长因子（Platelet-Derived Growth Factor, PDGF）、活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）等的刺激下，这些细胞被招募并激活转化为CAFs。例如，在胰腺癌和肝癌中，胰腺星状细胞和肝星状细胞可被TGF-β和PDGF激活，表达α-平滑肌肌动蛋白（alpha smooth muscle actin, α-SMA）等标志物，转化为活化的CAFs。 2. 间充质干细胞：骨髓来源的间充质干细胞等可以被募集到肿瘤部位，并通过涉及上皮-间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）、细胞间通讯以及多种细胞因子（如TGF-β1、CXCL12）刺激的复杂过程，转分化为CAFs。 3. 脂肪细胞：例如，在乳腺癌中，肿瘤细胞产生的Wnt3a可以介导脂肪细胞β-连环蛋白依赖性地分化为表达CAFs标志物的脂肪源性成纤维细胞。 4. 其他来源：包括上皮细胞（通过EMT）、内皮细胞（通过内皮-间质转化）、周细胞、平滑肌细胞和单核细胞（通过单核-肌成纤维细胞转分化）等，均可通过不同的机制转化为CAFs。
激活这些前体细胞的刺激因子和信号通路多种多样，除了上述因子，还包括炎症介质（如IL-1β、IL-6通过NF-κB和JAK-STAT3通路）、肿瘤来源的外泌体（如CD44v6/C1qBP复合物通过IGF-1通路）、表观遗传修饰（如白血病抑制因子LIF诱导的STAT3乙酰化等）、环境应激（如基质硬化、ROS）以及放疗引起的DNA损伤等。这种起源与激活的多样性，使得CAFs群体呈现出高度的复杂性。
第二，CAFs的表型与功能异质性及可塑性。 由于起源多样，CAFs在不同肿瘤类型甚至同一肿瘤内部，都存在具有不同表型和功能的亚群。文章通过多个研究实例详细说明了这种异质性： 1. 胰腺导管腺癌中的亚群：Öhlund等人最早在胰腺癌中发现并区分了两种空间分布和功能相反的CAF亚型：肌成纤维细胞样CAFs和炎症性CAFs。myCAFs高表达α-SMA，靠近癌细胞，促进肿瘤增殖、侵袭和细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）重塑；iCAFs高表达PDGFRα和分泌IL-6、IL-8等炎症因子，距离癌细胞较远，参与免疫抑制和肿瘤恶病质。后续研究还发现了抗原呈递CAFs，它们表达MHC II类分子和CD74，可能参与抗原呈递和免疫调节。 2. 乳腺癌中的亚群：根据表面标志物（CD29, FAP, α-SMA等）的表达差异，CAFs被分为S1-S4四个亚群。其中CAF-S1和CAF-S4具有促肿瘤特性。CAF-S1通过分泌CXCL12和TGF-β促进免疫抑制性调节性T细胞的分化、募集和激活。 3. 功能分类：从功能上，CAFs可分为促癌CAFs和具有抗癌作用的CAFs。大多数已鉴定的CAF亚群属于pcCAFs，它们通过分泌TGF-β、IL-6、CXCL12等因子促进肿瘤进展和免疫抑制。然而，近年研究也发现了一些具有肿瘤抑制功能的rcCAFs，例如在胰腺癌中表达Meflin的CAF亚群，以及在口腔癌中分泌骨形态发生蛋白4抑制肿瘤干细胞特性的CAF亚群。
文章进一步指出，这些不同的CAF亚群之间并非固定不变，而是具有一定的可塑性。例如，在胰腺癌中，iCAFs可以在TGF-β信号激活或IL-1/JAK/STAT通路被抑制的情况下，转化为myCAFs。这种可塑性为靶向CAFs的治疗提供了动态变化的挑战和机遇。
第三，CAFs与肿瘤免疫微环境中各类免疫细胞的广泛相互作用。 这是本文的核心部分，文章系统性地阐述了CAFs如何通过与固有免疫细胞和适应性免疫细胞的“对话”，共同构建一个免疫抑制性的肿瘤微环境。 1. 与固有免疫细胞的相互作用： * 肿瘤相关巨噬细胞：CAFs通过分泌MCP-1、SDF-1、IL-6、CCL2等因子，招募单核细胞并促进其极化为促肿瘤的M2型TAMs。同时，CAFs还能诱导TAMs表面表达PD-1等免疫检查点分子，进一步抑制其吞噬功能和抗肿瘤活性。反之，M2型TAMs也能通过分泌IL-6、SDF-1等因子，增强CAFs的活性和EMT进程，形成恶性正反馈循环。 * 肿瘤相关中性粒细胞：CAFs通过分泌SDF-1α等因子招募中性粒细胞，并通过IL-6/STAT3等途径促进其向具有免疫抑制功能的N2表型极化，上调PD-L1表达，抑制T细胞功能。 * 肥大细胞：CAFs（如在雌激素影响下的前列腺癌CAFs）可以促进MC的增殖、迁移和炎症因子分泌。反过来，MC释放的IL-13和类胰蛋白酶又能刺激CAFs的增殖，形成纤维化微环境，抑制抗肿瘤免疫。 * 自然杀伤细胞：CAFs通过分泌前列腺素E2、吲哚胺2,3-双加氧酶和TGF-β等因子，直接抑制NK细胞的细胞毒性、激活受体表达和细胞因子产生。此外，CAFs还能下调肿瘤细胞表面NK细胞活化受体配体的表达，间接削弱NK细胞功能。 * 树突状细胞：CAFs通过IL-6/STAT3等途径，将DC诱导分化为功能缺陷的调节性DC，后者低表达共刺激分子，但分泌IDO，促进T细胞失能和Treg细胞增殖，从而抑制T细胞免疫。
第四，CAFs通过其他机制促进免疫抑制。 除了与免疫细胞直接相互作用，CAFs还通过以下两种主要机制塑造抑制性微环境： 1. 上调免疫检查点分子表达：CAFs自身可以表达PD-L1、PD-L2、B7-H3等免疫检查点配体，直接导致T细胞耗竭。更重要的是，CAFs通过分泌IL-6、CXCL2、CXCL5等因子，或通过外泌体传递miR-92调控YAP1信号，上调肿瘤细胞和其他免疫细胞上的PD-L1等检查点分子表达，间接诱导免疫耐受。 2. 重塑细胞外基质：CAFs是ECM重塑的主要执行者。它们大量分泌胶原蛋白、纤连蛋白等基质蛋白，并产生MMPs降解正常ECM，导致基质硬化。这种纤维化、坚硬的ECM不仅作为物理屏障阻碍免疫细胞（尤其是T细胞）向肿瘤实质的浸润，还会造成肿瘤内部缺氧，诱导VEGF等因子产生，进一步抑制免疫细胞功能。此外，重塑的ECM还能促进TAMs的M2极化和MDSCs的招募，形成一个自我强化的促纤维化、免疫抑制性循环。
第五，靶向CAFs以增强抗肿瘤免疫反应的策略。 基于对CAFs作用的深入理解，文章总结了三大类靶向CAFs的免疫治疗策略： 1. 直接清除CAFs：主要靶向CAFs的表面标志物，如FAP、α-SMA、PDGFR等。其中，以FAP为靶点的疗法最为突出，包括FAP DNA疫苗、CAR-T细胞疗法、双特异性抗体等。这些方法旨在直接清除FAP阳性的CAFs，从而解除其对免疫系统的抑制，增加化疗药物渗透和T细胞浸润。 2. 抑制CAFs的激活与功能：通过干预CAFs的关键信号通路或效应分子来削弱其功能。例如，使用维生素A衍生物（视黄酸）抑制胰腺星状细胞激活；使用TGF-β抑制剂、IL-6/JAK-STAT3通路抑制剂、CCL2/CCR2轴抑制剂或CXCL12/CXCR4轴拮抗剂等，阻断CAFs的活化或抑制其分泌免疫抑制因子。 3. 逆转CAFs介导的ECM重塑：靶向ECM成分（如透明质酸、腱生蛋白-C）或相关信号通路（如FAK通路）。例如，使用PEGPH20降解透明质酸可以降低间质压力，促进药物和免疫细胞渗透；使用FAK抑制剂可以逆转基质纤维化，改善免疫微环境，增强化疗和免疫治疗效果。
论文的价值与意义
本综述的价值在于其全面性、系统性和前沿性。它不仅仅是对过去研究的罗列，而是将CAFs的生物学特性（起源、异质性）与其在肿瘤免疫微环境中的核心功能（免疫调节）有机地结合起来，形成了一个清晰、立体的知识框架。文章清晰地指出，CAFs是连接肿瘤基质生物学和肿瘤免疫学的重要桥梁，其复杂的异质性和与免疫细胞的多维度相互作用，是肿瘤免疫逃逸的关键机制之一。这为理解为何许多实体瘤对现有免疫检查点抑制剂疗法反应不佳提供了重要的理论补充。
更重要的是，文章系统梳理了基于CAFs的多种免疫治疗策略，从基础研究到临床前模型，再到初步的临床试验，展示了靶向肿瘤基质以增强抗肿瘤免疫的广阔前景。它明确了当前CAFs研究面临的挑战，如缺乏真正特异性的标志物、亚群功能的复杂性、可塑性带来的治疗抵抗等，为未来研究方向提供了指引，例如结合单细胞测序、空间转录组学和谱系追踪技术深入解析CAFs异质性，开发更精准的靶向策略，以及探索CAFs靶向疗法与现有免疫疗法、化疗等的联合应用方案。
总而言之，这篇综述是肿瘤微环境研究领域，特别是CAFs与免疫相互作用方向的一份重要文献，为肿瘤学研究者、免疫学家和药物研发人员提供了宝贵的知识概览和战略思路，对于推动新型肿瘤免疫治疗的发展具有重要的理论和实践意义。