在这篇发表于《World Journal of Gastrointestinal Oncology》（2023年2月15日，第15卷第2期）的综述文章中，来自中国医学科学院北京协和医学院国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心结直肠外科的Jia-Liang Liu、Ming Yang、Jun-Ge Bai、Zheng Liu（通讯作者）和Xi-Shan Wang团队，系统性地探讨了免疫治疗在”冷”结直肠癌（colorectal cancer, CRC）中面临的瓶颈问题。文章围绕免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）的应用局限性展开，全面分析了冷/热CRC的分子机制差异及当前免疫治疗策略的挑战与突破方向。

冷/热CRC的分类与差异

文章开篇明确指出，CRC可根据肿瘤免疫微环境（tumor microenvironment, TME）的炎症状态分为”热肿瘤”（T细胞高度浸润）和”冷肿瘤”（T细胞浸润缺失）。免疫评分系统（immune score）通过定量肿瘤中心及侵袭边缘的CD3+和CD8+淋巴细胞密度，将CRC分为四个等级（I0-I4）。其中，热肿瘤（I4）表现为高免疫活性，而冷肿瘤（I0）则缺乏免疫细胞浸润。此外，基于共识分子亚型（consensus molecular subtype, CMS）分类，CMS1（微卫星不稳定型/MSI-H）和CMS4（间质型）属于热肿瘤，而CMS2（典型上皮型）和CMS3（代谢型）则被归类为冷肿瘤。这种分类与临床响应密切相关：仅错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）的CRC患者对ICIs治疗有效，而绝大多数错配修复正常（pMMR）/微卫星稳定（MSS）患者效果不佳。

支持这一观点的关键证据包括： 1. 临床试验数据（如CheckMate 142研究）显示，dMMR/MSI-H患者接受nivolumab（抗PD-1）联合ipilimumab（抗CTLA-4）治疗的客观缓解率达55%； 2. 免疫评分系统在预后预测上优于传统的MSI检测和TNM分期。

冷CRC免疫治疗的转化策略

文章重点讨论了将冷肿瘤转化为热肿瘤的潜在方法：

1. 增强肿瘤炎症反应

• 放疗与局部治疗：精准放疗或射频消融可诱导免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death），释放肿瘤抗原，形成”原位疫苗”。临床前研究表明，放疗联合抗PD-L1可显著提升T细胞浸润（如STING通路激活后IFN-γ分泌增加3倍）。
• 化疗与靶向药物：5-氟尿嘧啶（5-FU）通过清除髓系来源的抑制细胞（MDSCs）并增强CD8+ T细胞功能；MEK抑制剂可上调肿瘤细胞MHC-I表达，改善抗原呈递。例如，MEK抑制剂trametinib与PD-1联用使小鼠模型肿瘤退缩率达60%。

2. 调控细胞因子环境

• 免疫刺激因子：IL-2、IL-15等可扩增效应T细胞，而IFN-α能增强抗原呈递。临床中，TLR激动剂（如SD-101）联合pembrolizumab（抗PD-1）在黑色素瘤中显示出协同效应（ORR 78%）。
• 免疫抑制因子拮抗：针对前列腺素E2（PGE2）或腺苷（通过CD39/CD73抑制）的阻断剂可逆转TME免疫抑制。临床前模型中，抗CD39抗体使肿瘤生长抑制率提高40%。

3. 细胞疗法

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）在血液肿瘤中成效显著，但对实体瘤（如CRC）效果有限。近期探索方向包括： - 靶向CRC特异性抗原（如CEACAM5、GUCY2C）； - 联合局部疗法（如溶瘤病毒）以改善T细胞浸润。一项针对CLDN18.2-CAR-T的I期试验显示部分缓解率为33%。

4. 新兴物理疗法

调制电热疗（modulated electro-hyperthermia, MEHT）通过13.56 MHz射频诱导局部热效应，可促进肿瘤抗原释放并激活树突细胞。小样本研究（n=20）显示，MEHT联合化疗使局部晚期直肠癌患者的病理完全缓解率（pCR）提升至25%。

挑战与未来方向

作者指出冷CRC免疫治疗面临的核心问题： 1. 肿瘤异质性：单一样本难以反映全病灶的免疫状态，需通过多区域测序或液体活检动态监测； 2. 生物标志物缺乏：现有免疫评分和CMS分型需进一步标准化，新兴标志物（如STING通路活性）尚待验证； 3. 联合策略优化：如MEK抑制剂与ICIs的时序安排、放疗剂量与免疫治疗的协同机制等仍需探索。

论文的价值与意义

本文的系统性综述具有以下突出贡献： 1. 理论层面：明晰了冷/热CRC的免疫学差异，提出”免疫评分-CMS-分子亚型”三位一体的分类框架； 2. 临床转化：总结了放疗、靶向药物、细胞疗法等组合策略的现有证据，为临床试验设计提供路线图； 3. 技术创新：强调物理疗法（如MEHT）与免疫治疗的跨界融合潜力。

文章最终呼吁，突破冷CRC瓶颈需多学科协作，包括开发更精准的免疫动态监测技术、优化个体化联合方案，以及探索基于肿瘤新抗原的下一代疫苗。这些观点为后续研究指明了重要方向。