本文发表于 *Annals of Medicine*，2025年，第57卷第1期，文章编号2531255。研究由武汉大学人民医院多个科室的研究人员合作完成，主要作者包括Wangbin Ma、Qiao Shi、Xiaozhe Su、Lilong Zhang、Chen Chen、Chao Zhang和Ying Wang。其中Wangbin Ma和Qiao Shi为共同第一作者，Chao Zhang和Ying Wang为通讯作者。研究团队来自武汉大学人民医院普通外科、消化系统疾病湖北省重点实验室、泌尿外科、中医科和消化内科。
本研究属于一项系统综述与荟萃分析（systematic review and meta-analysis），旨在评估基线癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平以及治疗过程中CEA水平变化对接受免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）治疗的癌症患者疗效的预测价值。免疫检查点抑制剂是近年来肿瘤治疗的重要进展，但并非所有患者都能从中获益，因此寻找可靠且便捷的生物标志物来预测疗效具有重要意义。CEA作为一种广泛应用的肿瘤标志物，在传统治疗中的预后价值已有较多研究，但其在免疫治疗中的预测作用尚不明确。该研究通过整合现有临床证据，系统评价CEA水平与ICIs治疗结局之间的关系，以期为临床实践提供参考。
研究团队按照PRISMA指南开展文献检索与筛选，检索数据库包括Embase、PubMed和Cochrane Library，时间截至2024年8月20日。纳入标准包括：研究对象为接受ICIs治疗的癌症患者；评估了基线CEA水平或CEA水平变化的预后意义；并报告了至少一项结局指标，包括总生存期（overall survival，OS）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、病理完全缓解（pathological complete response，PCR）或客观缓解率（objective response rate，ORR）。排除标准包括动物研究、综述、病例报告、会议摘要以及缺乏风险比（hazard ratio，HR）或比值比（odds ratio，OR）数据的研究。最终共纳入27项研究，总计3662例患者。纳入研究均为回顾性研究，纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评分在6至8分之间，提示偏倚风险较低。研究采用Stata 15.0软件进行统计分析，通过Cochran’s Q检验和I²统计量评估异质性，当异质性显著时采用随机效应模型，否则采用固定效应模型。发表偏倚通过Egger’s检验和Begg’s检验评估，并通过敏感性分析验证结果的稳健性。
研究首先分析了基线CEA水平与OS的关系，共纳入17项研究、2873例患者。结果显示，与CEA水平较低的患者相比，CEA水平较高的患者OS显著缩短（HR：1.84，95% CI：1.62–2.09，p < 0.001）。异质性检验显示I²为18.6%，p = 0.236，采用固定效应模型。亚组分析进一步显示，在胃肠道肿瘤（gastrointestinal cancer，GTC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中，高CEA水平均与较差的OS相关；在不同CEA阈值和不同国家的研究中，结果保持一致。
在基线CEA水平与PFS的分析中，共纳入18项研究、2747例患者。结果显示，CEA水平较低的患者PFS显著延长（HR：1.64，95% CI：1.36–1.98，p < 0.001）。由于异质性显著（I² = 58.3%，p = 0.001），采用随机效应模型。亚组分析显示，在多变量分析和单变量分析中，高CEA水平均与较差的PFS相关；在GTC和NSCLC中亦观察到一致趋势。
在基线CEA水平与治疗反应的分析中，研究评估了ORR、DCR和PCR。结果显示，CEA水平较低的患者具有更高的ORR（OR：0.53，95% CI：0.37–0.78，p = 0.001）、更高的DCR（OR：0.56，95% CI：0.43–0.72，p < 0.001）以及更高的PCR（OR：0.58，95% CI：0.27–1.23，p = 0.060）。其中ORR和DCR的异质性较低，采用固定效应模型。敏感性分析显示结果稳定，未发现明显发表偏倚。
研究进一步分析了治疗过程中CEA水平变化与临床结局的关系。在CEA水平变化与OS的分析中，共纳入6项研究，结果显示CEA水平下降与OS延长显著相关（HR：0.507，95% CI：0.368–0.698，p < 0.001）。在CEA水平变化与PFS的分析中，共纳入5项研究，结果显示CEA水平下降与PFS延长显著相关（HR：0.501，95% CI：0.433–0.581，p < 0.001）。在治疗反应方面，CEA水平下降的患者具有更高的ORR（OR：2.39，95% CI：1.31–4.36，p = 0.005）和更高的DCR（OR：2.94，95% CI：2.21–3.91，p < 0.001）。这些结果表明，不仅在治疗开始前的基线CEA水平具有预测价值，治疗过程中CEA水平的动态变化也能够反映患者对免疫治疗的反应。
研究结论指出，基线CEA水平较低以及治疗过程中CEA水平下降均与接受ICIs治疗的癌症患者更好的生存结局和治疗反应相关。因此，CEA水平评估可以作为癌症患者接受免疫治疗时预后分析的重要组成部分。CEA作为一种常规、无创且成本较低的血清标志物，具有较高的临床应用可行性。该研究的价值在于为免疫治疗疗效预测提供了一个简便易得的生物标志物，补充了目前常用的PD-L1表达和肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）等标志物的不足。尤其是在部分PD-L1阴性或TMB较低的患者中，CEA水平可能提供额外的预测信息。
本研究的亮点包括：首次系统整合了基线CEA水平和CEA动态变化与ICIs治疗结局之间的关系；涵盖了多种癌症类型，包括胃肠道肿瘤、非小细胞肺癌、胆道肿瘤、肝细胞癌、胃癌、胰腺癌和直肠癌等；并通过亚组分析和敏感性分析验证了结果的稳健性。此外，研究还指出CEA不仅是一种肿瘤标志物，其参与的CEACAM-5基因编码的糖蛋白在细胞黏附、凋亡抑制和转移过程中可能发挥重要作用，这为理解CEA与免疫治疗疗效之间的关系提供了生物学基础。
尽管研究结果具有重要的临床参考价值，但作者也指出了一些局限性。首先，纳入的研究大多为回顾性队列研究，可能存在选择偏倚和混杂因素。其次，不同研究中使用的ICIs种类和治疗方案存在差异，可能影响结果的一致性。此外，CEA的阈值在各研究中并不统一，虽然亚组分析显示阈值变化未显著影响结论，但仍需标准化。未来需要开展多中心、前瞻性、大样本的研究来进一步验证CEA在免疫治疗中的预测价值，并深入探索其作用机制。
总体而言，该研究通过系统综述和荟萃分析的方法，明确了CEA水平作为免疫治疗疗效预测标志物的潜力，为临床医生在制定治疗决策时提供了有价值的参考依据。