本文发表于 Acta Pharmaceutica Sinica B 2021年第11卷第9期，作者为Guoyi Tang、Sha Li、Cheng Zhang、Haiyong Chen、Ning Wang及通讯作者Yibin Feng，所属机构为香港大学李嘉诚医学院中医药学院。该文是一篇综述，系统总结了中医药治疗糖尿病肾病（diabetic nephropathy, DN）的临床疗效、潜在分子机制及作用靶点。

糖尿病肾病是糖尿病的一种严重微血管并发症，也是终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD）的主要病因之一，给全球公共卫生带来了巨大负担。临床上，DN的病理改变涉及肾小球毛细血管腔扩张、基底膜增厚、细胞外基质积聚、足细胞损伤及纤维化，患者常表现为微量白蛋白尿、大量蛋白尿及肾小球滤过率进行性下降。目前常规治疗策略包括控制体重、血糖、血压以及使用肾素-血管紧张素系统抑制剂（renin-angiotensin system inhibitors, RASIs），如血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEIs）或血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blockers, ARBs）。然而，这些方法在部分患者中疗效并不理想，因此中医药因其多靶点作用而受到广泛关注。

文章首先回顾了中药复方治疗DN的临床研究证据。多项随机对照试验（randomized clinical trials, RCTs）和荟萃分析显示，中药复方在降低尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate, UAER）、24小时尿蛋白（urinary protein, UP）和尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin to creatinine ratio, UACR）方面优于安慰剂，甚至优于部分RASIs。例如，通络胶囊与培哚普利相比，在改善血清肌酐（serum creatinine, SCr）、血尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、血脂及转化生长因子-β1（tumor growth factor-β1, TGF-β1）方面更具优势。参芪地黄汤联合二甲双胍和卡托普利可显著降低尿微量白蛋白及炎症因子水平。芪丹地黄颗粒联合ARB可进一步降低24小时尿白蛋白和UACR。此外，一些中药复方如六味地黄丸与西药联用可降低尿蛋白、BUN、SCr、空腹血糖及糖化血红蛋白。值得注意的是，文章指出强化血糖控制并非DN保护作用的必要条件，且在某些情况下严格控糖可能对死亡率产生不利影响。

在单味中药方面，黄芪、黄蜀葵花、雷公藤等被证实具有肾保护作用。黄芪注射液或口服液联合或不联合ACEI/ARB可显著改善DN患者的尿蛋白、BUN、SCr及肌酐清除率。黄葵胶囊可减轻蛋白尿和SCr。雷公藤制剂与ARB联用在降低蛋白尿和提高血清白蛋白方面效果显著，但其不良反应如肝功能损伤、胃肠道反应和月经紊乱需要引起重视。

在中药活性成分方面，灯盏花素、葛根素、白藜芦醇、红花黄色素、水飞蓟素、小檗碱、川芎嗪、白芍总苷、雷公藤多苷和大黄素等均显示出不同程度的肾保护作用。例如，灯盏花素注射液可降低DN患者的24小时尿蛋白、SCr和BUN，并改善血脂。小檗碱可降低UAER、空腹血糖和糖化血红蛋白，并提高谷胱甘肽过氧化物酶水平。雷公藤多苷与缬沙坦联用可显著降低尿蛋白和UAER，但不良反应发生率也较高。总体而言，这些活性成分的作用机制涉及代谢调节、抗氧化、抗炎和抗纤维化等多个方面。

在机制方面，文章从五个层面系统阐述了中医药保护DN的作用机制。第一，代谢调节。高血糖是DN发生发展的关键驱动因素。晚期糖基化终末产物（advanced glycation end-products, AGEs）与其受体（receptors of AGEs, RAGE）结合可激活蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）-β/TGF-β1信号通路，促进肾纤维化。温脾汤、桂枝茯苓丸及小檗碱等可通过抑制AGEs积累或调节AGE/RAGE/PKC-β/TGF-β1通路发挥保护作用。胰岛素受体/胰岛素受体底物/磷脂酰肌醇3激酶（insulin receptor/insulin receptor substrate/phosphatidylinositol 3 kinases, IR/IRS/PI3K）信号通路及葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter type 4, GLUT4）在血糖调控中发挥核心作用。黄芪汤和脑心通胶囊可通过激活IR/IRS1/PI3K/GLUT4通路改善肾损伤。腺苷酸活化蛋白激酶α（AMP-activated protein kinase α, AMPKα）是能量代谢的关键调节因子，丹红注射液和脑心通胶囊通过激活AMPKα/GLUT4通路改善高血糖引起的肾损伤。

第二，抗氧化。高血糖可导致肾脏氧化应激增强，表现为活性氧（reactive oxygen species, ROS）增多和抗氧化酶活性下降。核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2）是抗氧化防御系统的重要调节因子，其下游靶基因包括血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1, HO-1）、NAD(P)H:醌氧化还原酶1（NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1, NQO1）和谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基（glutamate-cysteine ligase catalytic subunit, GCLC）。辣木异硫氰酸酯、三七皂苷R1和川芎乙醇提取物等可通过激活Nrf2信号通路减轻氧化损伤。内皮素-1（endothelin-1, ET-1）信号通路在血管功能和氧化应激中具有重要作用。地黄复合物和西洋参提取物可通过抑制ET-1/ROS通路改善DN早期的氧化应激和肾损伤。

第三，抗炎。AGEs与RAGE结合可激活Toll样受体（toll-like receptors, TLRs）和核因子κB（nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-κB）信号通路，促进炎症因子如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白介素-6（interleukin 6, IL-6）和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1, MCP-1）的释放。糖肾方、小檗碱、柴黄益肾颗粒和丹皮萜苷等可通过抑制NF-κB或内质网应激相关通路减轻肾脏炎症。TLR2/4及其下游髓样分化因子88（myeloid differentiation primary response 88, MyD88）信号通路在DN炎症反应中起关键作用。铁皮石斛提取物和芍药苷可通过抑制TLR2/4信号通路减轻炎症和肾损伤。此外，PI3K/Akt信号通路和前列腺素E2/EP1信号通路也参与了DN的炎症调控。降糖方和大黄素可通过调节PI3K/Akt/NF-κB或PI3K/Akt/GSK-3β通路发挥抗炎作用。小檗碱还可通过调节EP受体/G蛋白/cAMP信号通路改善DN。

第四，抗纤维化。肾纤维化是DN进展至终末期肾病的关键环节。TGF-β/Smad信号通路在细胞外基质合成和上皮-间充质转化（epithelial-to-mesenchymal transition, EMT）中发挥核心作用。糖肾方、小檗碱、柴黄益肾颗粒和杜仲等可通过抑制TGF-β1/Smad3信号通路或上调Smad7减轻肾纤维化。JAK/STAT/SOCS信号通路也参与了DN的纤维化过程。糖肾方可通过调节JAK1、JAK2、STAT3、STAT4及SOCS1/3/7的表达改善db/db小鼠的肾纤维化。

第五，足细胞保护。足细胞损伤和丢失是DN蛋白尿发生的重要原因。足细胞完整性依赖于细胞骨架蛋白如synaptopodin、F-actin和α-actinin-4。通络益肾方可通过上调这些蛋白的表达改善足细胞融合和骨架紊乱。裂孔隔膜蛋白nephrin、podocin和CD2相关蛋白（CD2-associated protein, CD2AP）是维持肾小球滤过屏障的关键分子。温肾健脾方和二至方可通过上调nephrin/podocin或podocin/CD2AP的表达保护足细胞。此外，足细胞EMT和凋亡也参与DN的发病。五味子提取物可通过抑制α-平滑肌肌动蛋白和纤溶酶原激活物抑制物-1的表达、恢复E-cadherin表达来抑制EMT。保肾方、黄芪和三七可通过抑制NOX-4/ROS/p38 MAPK或NOX-4/p53/Bax通路减少足细胞凋亡。黄芪甲苷可通过调控miR-378/TRAF5和lncRNA-TUG1/TRAF5通路保护足细胞。自噬在足细胞稳态中发挥重要作用，中医药可通过调节p62和LC3等自噬相关蛋白增强足细胞自噬，从而减轻DN损伤。

该综述全面总结了中医药治疗DN的临床证据和分子机制，指出中医药可通过多靶点、多通路发挥肾保护作用，包括调节糖脂代谢、抗氧化、抗炎、抗纤维化和保护足细胞。文章强调了单纯降糖并不能完全阻止DN进展，中药复方、单味药及活性成分在临床实践中显示出良好的应用前景，但其安全性仍需进一步关注和验证。该文为DN的中医药治疗提供了系统的理论依据和潜在的分子靶点，对推动中医药在DN防治中的应用具有重要意义。