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哈佛团队揭示肠道补体系统新机制：调控菌群平衡并选择性抵御病原体
作者及机构
本研究由哈佛医学院免疫学系Meng Wu、Wen Zheng（共同一作）及Dennis L. Kasper（通讯作者）领衔，联合波士顿儿童医院、加州大学河滨分校等机构合作完成，2024年2月发表于Cell期刊（DOI: 10.1016/j.cell.2023.12.036）。
科学领域：研究聚焦于黏膜免疫学与宿主-微生物互作，首次系统揭示了肠道局部补体系统（Complement system）的功能机制。传统观点认为补体系统（尤其是C3蛋白）主要在血液循环中发挥快速杀菌作用，但其在肠道黏膜中的作用长期未知。
研究动机：肠道共生菌群与宿主免疫系统的共存需要精细调控，而病原体入侵时需快速清除。补体系统如何在此环境中“区分敌友”是核心科学问题。此外，肠道炎症性疾病（如IBD）和感染性腹泻的免疫机制尚未完全阐明，本研究为相关疾病提供了新的理论框架。
研究目标：
1. 确认肠道局部补体C3的细胞来源及调控机制；
2. 解析补体系统在肠道中“不杀伤共生菌但清除病原体”的分子基础；
3. 探索肠道C3水平与宿主抗感染能力的关联。
1. 肠道C3的菌群依赖性表达验证
- 研究对象：无菌（GF）与无特定病原体（SPF）的C57BL/6小鼠，以及人类健康志愿者粪便样本。
- 方法：
- 通过ELISA检测粪便和血清中C3水平，发现SPF小鼠肠道C3显著高于GF小鼠，而血清C3无差异，证明肠道C3为局部合成（图1B-C）。
- 抗生素清除菌群后，肠道C3水平降至GF小鼠水平（图1B），证实其依赖菌群存在。
- 人类队列中，个体间粪便C3水平差异显著（33–710 ng/g），且移植高/低C3供体菌群的小鼠重现了供体特征（图1H-J），提示菌群组成直接调控C3表达。
2. 菌群驱动C3的机制解析
- 关键发现：
- 通过共饲养实验和16S rRNA测序，鉴定普雷沃菌属（Prevotella spp.）为高C3诱导菌（图2D-E）。
- 单菌定植实验显示，Prevotella cr1在复杂菌群中显著提升C3，但单独定植时效果不显著，表明其依赖菌群互作（图2F-G）。
- 50种人类肠道菌单菌定植实验证实，多种菌可独立诱导C3，但Prevotella在群落环境中作用更突出（图2H）。
3. C3的细胞来源定位
- 技术方法：
- 单细胞RNA测序（scRNA-seq）和流式分选分析C3报告小鼠（C3ires-tdTomato）的结肠细胞。
- 主要来源：79%的C3由基质细胞（Stromal cells，PDPN+）表达，其次为髓系细胞（12%）和上皮细胞（9%）（图3C-D）。
- 人类肠道单细胞数据验证：间充质细胞（Mesenchymal cells）是C3的主要来源（图3G）。
4. 肠道补体系统的功能特异性
- 关键实验：
- RNA-seq显示，肠道缺乏膜攻击复合物（MAC，即C5-C9）成分，但高表达C3、C1q和C4b（图3F）。
- C3缺陷（C3−/−）小鼠的菌群组成与野生型无差异，证明基础C3不杀伤共生菌（图S3D-F）。
- 感染实验中，C3−/−小鼠对Citrobacter rodentium（肠道病原体）的清除能力显著下降，存活率仅50%（图5A），且病原体定植量更高（图5C-F）。
5. 感染时补体系统的动态响应
- 机制揭示：
- 病原体感染触发C3表达上调，基质细胞、髓系细胞和上皮细胞均参与（图6D-E）。
- 中性粒细胞（Neutrophils）被招募至感染部位，通过C3介导的调理吞噬（Opsonophagocytosis）清除病原体（图7H-I）。
- 补体经典途径（C1q）和凝集素途径（MBL）非必需，C3直接通过替代途径发挥作用（图S5A-C）。
科学意义：
- 首次定义肠道局部补体系统为“免疫哨兵”，提出“选择性清除病原体而耐受共生菌”的双重调控模型。
- 揭示基质细胞作为补体合成新来源，拓展了对非免疫细胞参与黏膜防御的认知。
应用价值：
- 为感染性腹泻（如EHEC/EPEC）和IBD提供潜在治疗靶点（如调控C3或特定菌群）。
- 提出“菌群-补体”互作可作为营养不良相关感染易感性的生物标志物。
局限与展望：
- Prevotella诱导C3的具体分子机制（如代谢物或表面分子）需进一步解析。
- 补体系统在IBD等炎症疾病中的双刃剑作用值得深入研究。
此研究为黏膜免疫和微生态领域提供了里程碑式见解，并为精准医学干预肠道疾病开辟了新路径。