这篇文档属于类型b（综述类论文），以下是针对该内容的学术报告：

作者及机构
本文由Aiko Yamaguchi（德克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症系统成像系）和H. Charles Manning（同机构及回旋加速器放射化学设施）共同完成，于2025年1月29日发表在期刊*Pharmaceuticals*上，题为《Diverse Roles of Antibodies in Antibody–Drug Conjugates》。文章聚焦抗体-药物偶联物（ADCs）中抗体的多功能性及其在肿瘤治疗中的关键作用。

主题与背景
ADCs是一种结合单克隆抗体、化学连接子和细胞毒性载荷的靶向治疗药物，已显著改善多种癌症的治疗效果。然而，其临床开发失败率高，主要源于复杂的组分优化和靶点选择问题。本文系统综述了抗体在ADCs中的核心功能，并探讨了靶抗原选择的关键考量。

主要观点与论据

1. 抗体在ADCs中的多重作用机制
抗体不仅是载荷的递送载体，还通过以下机制增强疗效：
- 靶向介导的内吞作用：如抗HER2 ADC（如T-DXd）依赖抗体与抗原结合驱动肿瘤特异性摄取（图1a-i）。
- 固有抗体活性保留：例如曲妥珠单抗ADC保留了原始抗体的信号通路抑制功能（如PI3K-AKT通路阻断）。
- 免疫效应激活：IgG1亚型抗体可通过Fcγ受体介导ADCC（抗体依赖性细胞毒性）和CDC（补体依赖性细胞毒性）。
*证据*：临床数据表明，IgG1构建的ADCs（如T-DM1）比IgG4（如Gemtuzumab Ozogamicin）具有更强的免疫激活能力。

2. 靶抗原选择的挑战与策略
理想的靶抗原需满足：
- 肿瘤高表达与正常组织低表达：如HER2在乳腺癌中过表达（2.3×10^6拷贝/细胞），但在心肌细胞低表达，导致可控的心脏毒性。
- 避免“on-target, off-tumor”毒性：例如Nectin-4 ADC（Enfortumab Vedotin）因皮肤表达抗原引发皮疹，而Trop2 ADC（Sacituzumab Govitecan）因黏膜表达导致口腔炎。
*证据*：回顾性研究显示，Nectin-4扩增的尿路上皮癌患者对Enfortumab Vedotin响应率高达96%，而非扩增组仅32%（p<0.01）。

3. 抗原表达水平与疗效的关系
- 表达阈值效应：HER2低表达（IHC 1+）乳腺癌对T-DXd的客观缓解率（ORR）为37%，而HER2阴性结直肠癌几乎无响应。
- 肿瘤类型异质性：HER2在胃癌中的异质性表达（基底侧膜染色）导致疗效低于乳腺癌。
*证据*：DESTINY-Gastric01试验中，HER2 IHC 3+患者的ORR为58%，IHC 2+仅29%。

4. 新技术克服ADC局限性
- 双特异性抗体ADC（BsADC）：如JSKN003（HER2双表位靶向）通过诱导受体聚集增强内吞，临床I/II期显示ORR达51.4%。
- 条件激活型ADC：如Probody技术通过肿瘤微环境特异性激活，减少正常组织毒性。
*证据*：BL-B01D1（EGFR×HER3 BsADC）在尿路上皮癌中实现40.7% ORR，但3级毒性发生率52.9%，提示需平衡疗效与安全性。

5. 连接子与载荷的优化
- 可裂解连接子：如T-DXd的蛋白酶可裂解连接子导致循环中游离载荷增加，可能贡献“平台毒性”（如中性粒细胞减少）。
- 定点偶联技术：通过半胱氨酸-马来酰亚胺修饰提高稳定性，临床前模型显示肿瘤摄取增加2倍。
*证据*：89Zr标记的定点修饰Pertuzumab在乳腺癌中显示更高的肿瘤背景对比度。

意义与价值
本文的价值在于：
1. 科学层面：阐明了抗体在ADCs中超越载体功能的多元角色，为优化设计提供理论框架。
2. 临床层面：提出靶抗原选择需综合表达谱、肿瘤类型和分子亚型，推动精准治疗。
3. 技术前瞻性：双特异性ADC和条件激活技术有望解决穿透性和毒性难题，6种BsADC已进入III期试验。

亮点
- 首次系统比较不同IgG亚型对ADC效价的影响。
- 提出“抗原表达阈值”概念，解释跨癌种疗效差异。
- 汇总10种临床在研BsADC的机制与数据，指导下一代开发。

此综述为ADC领域提供了从基础到临床的全面视角，尤其对实体瘤治疗策略的优化具有指导意义。