这项研究由Pavlos Anastasiadis、Dheeraj Gandhi、Yutong Guo、Abdul-Kareem Ahmed、Soren M. Bentzen、Costas Arvanitis和Graeme F. Woodworth等人合作完成，作者团队来自美国马里兰大学医学院神经外科系、乔治亚理工学院机械工程学院等多个机构。研究论文《Localized blood–brain barrier opening in infiltrating gliomas with MRI-guided acoustic emissions–controlled focused ultrasound》于2021年9月9日发表在《PNAS》期刊（Volume 118, Issue 37）。

学术背景

血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）是限制药物进入中枢神经系统（CNS）的关键生理结构，尤其在胶质瘤等侵袭性脑肿瘤治疗中，BBB的完整性严重阻碍了化疗药物、免疫疗法及纳米药物的递送。尽管已有多种尝试（如化学渗透、纳米载体等）试图突破BBB，但均存在侵入性强、缺乏空间控制或安全性问题。磁共振引导聚焦超声（MRI-guided Focused Ultrasound, MRgFUS）结合微泡（Microbubbles, MBs）是一种新兴的非侵入性技术，可通过声学激活微泡暂时性开放BBB。然而，该技术在胶质瘤患者中的应用尚缺乏系统性评估，尤其是如何精确控制开放程度及实时监测安全性仍需深入研究。

本研究旨在评估MRgFUS联合微泡（MB-FUS）在胶质瘤患者中开放BBB的安全性、可行性及可控性，并通过多模态数据（MRI、组织病理学、声学发射监测、荧光引导手术）建立剂量-效应关系，为后续临床转化提供依据。

研究流程

1. 临床试验设计

研究为单臂、非随机、开放标签的0期临床试验（NCT03322813），纳入4例IDH突变型II/III级浸润性胶质瘤患者。主要终点为安全性（不良事件发生率），次要终点为BBB开放的可行性（通过MRI对比增强评估）。

2. MRgFUS系统与治疗流程

• 设备：使用Exablate Neuro 2系统（Insightec Ltd.），配备1024阵元半球形相控阵换能器，中心频率230 kHz，通过CT-MRI融合实现颅骨校正和精准靶向。
  
• 微泡给药：静脉注射Definity微泡（4–5 μL/kg），剂量不超过20 μL/kg。
  
• 声学参数控制：采用闭环反馈系统（Closed-Feedback Loop, CFL），实时监测声学发射（Acoustic Emissions Monitoring, AEM）中的次谐波信号（Subharmonics），以50%的阈值功率进行声波辐照（Sonications），避免微泡破裂或组织损伤。
  
• 靶区设计：早期版本软件（v7.0）支持3×3子点网格（约0.57 cm³），升级后（v7.4）可覆盖32个子点的复杂几何靶区（如10.08 cm³）。
  

3. 多模态评估

• MRI：治疗后立即获取T1加权增强（T1c）和T2*加权序列，定量分析BBB开放程度及微出血风险。
  
• 荧光引导手术：术中静脉注射荧光素钠（3 mg/kg），通过显微镜（Zeiss Yellow 560模块）评估靶区荧光强度（评分0–3分）。
  
• 组织病理学：切除靶区及对照区域（固有增强区、非增强区），进行HE染色、CD31免疫荧光（血管密度）及荧光素定量分析。
  
• 声学剂量（Harmonic Dose, HD）：基于AEM数据计算，关联MRI和荧光信号。
  

主要结果

1. 安全性：所有患者均未出现严重不良事件（如神经功能缺损或临床癫痫），术后平均住院2.75天。MRI显示部分靶区出现T2*信号变化（7.17%–3.65%），但组织学未发现微出血或细胞损伤。
   
2. BBB开放的可控性：
   
   • MRI对比增强：所有患者靶区均观察到新的T1c增强，且增强程度与HD呈正相关趋势（p=0.07）。
     
   • 荧光素积累：MB-FUS处理区域的荧光强度较未处理非增强区提高2.2倍（p<0.01），且与血管密度无关（CD31染色证实）。
     
3. 声学剂量效应：HD与T2*信号变化显著相关（p<0.01），表明AEM可实时调控BBB开放强度。
   

结论与意义

本研究首次在胶质瘤患者中证实：
1. 技术价值：MRgFUS-MB能安全、精准地开放BBB，且通过AEM实现实时剂量控制，为后续联合给药（如化疗、免疫治疗）奠定基础。
2. 临床价值：
- 手术辅助：荧光素标记可增强非增强肿瘤的术中可视化，可能改善切除范围。
- 治疗窗口：BBB开放持续2–4小时，为药物递送提供时间窗口。
3. 科学创新：
- 提出“谐波剂量（HD）”概念，建立声学参数与生物学效应的定量关系。
- 多模态数据（MRI、病理、声学、荧光）的交叉验证提升了结果可靠性。

研究亮点

1. 技术整合：结合MRgFUS、AEM闭环控制和荧光导航，实现从靶向到评估的全流程优化。
   
2. 转化潜力：为胶质瘤的局部药物递送和免疫微环境调控提供了新策略，目前已有多项后续临床试验（如NCT04528680）基于此展开。
   
3. 局限性：样本量小（n=4）、软件版本迭代可能影响结果一致性，需更大规模研究验证。
   

其他价值

研究揭示了胶质瘤中BBB异质性（如非增强区仍具屏障功能），并探讨了超声机械效应潜在的免疫调节作用，为后续机制研究提供了方向。