Ga-68标记放射性药物的研究进展综述

本文由Karan S. Tanwar（印度先进癌症治疗、研究与教育中心）和Mukesh K. Pandey（美国梅奥诊所放射学与药理学系）合作撰写，发表于2025年8月的《Chemical Society Reviews》（化学学会评论）第54卷第16期，是一篇关于Ga-68（镓-68）标记放射性药物的系统性综述。文章全面梳理了近十年来Ga-68标记药物在临床前评估与临床转化中的进展，重点探讨其物理特性、生产方法、化学标记策略及多领域应用。

核心内容与主要观点

1. Ga-68的物理特性与生产方法

Ga-68是一种短半衰期（67.7分钟）的正电子发射核素，其最大能量为1.92 MeV，平均能量0.89 MeV，适合PET成像（正电子发射断层扫描）。其生产主要通过两种途径：
- Ge-68/Ga-68发生器：医院药房常用方法，但存在产量低、Ge-68污染风险等问题。
- 回旋加速器生产：通过液体靶（如Zn-68硝酸溶液）实现高效、自动化生产，克服了传统固体靶的复杂性。

支持证据：Pandey团队开发的液体靶技术（2015年）实现了临床转化，单次产量可满足高患者负荷需求（文献13,16）。

2. Ga-68的化学标记与螯合剂选择

Ga-3+在水溶液中易水解，需通过缓冲体系（如醋酸盐）稳定。螯合剂的选择直接影响标记效率与稳定性：
- DOTA（1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸）：需高温（80–100°C）标记，但稳定性高，适用于多肽（如生长抑素类似物）。
- HBED-CC（双羧乙基苯二胺衍生物）：室温标记，用于前列腺癌靶向药物PSMA-11，但缺乏治疗同位素兼容性。

创新点：新型螯合剂（如NOTA、NODAGA）优化了标记条件，提升亲和力（如NODAGA-JR11对SSTR2的IC50为1.2 nM，文献59）。

3. 临床应用领域与代表性药物

3.1 生长抑素受体（SSTR）成像

• 靶点：SSTR2在神经内分泌肿瘤（NETs）中高表达。
  
• 药物：[68Ga]Ga-DOTA-TATE（FDA批准）灵敏度达90%，与治疗核素177Lu形成诊疗对（theranostic pair）。
  
• 进展：拮抗剂如[68Ga]Ga-NODAGA-JR11显示更高肿瘤摄取（比DOTA-TATE高1.7倍，文献58）。
  

3.2 前列腺特异性膜抗原（PSMA）成像

• 药物：[68Ga]Ga-PSMA-11（2020年FDA批准）可检测低PSA水平（ ng/mL）的复发灶。
  
• 优化：新型药物[68Ga]Ga-P16-093在临床试验中显示更高肿瘤/背景比（SUVmax 7.88 vs. 6.01，文献75）。
  

3.3 癌症相关成纤维细胞（CAFs）成像

• 靶点：成纤维细胞激活蛋白（FAP）在肿瘤微环境中高表达。
  
• 药物：[68Ga]Ga-FAPI-04和[68Ga]Ga-FAPI-46在临床中显示快速肿瘤摄取，但需解决快速清除问题（文献92,96）。
  

3.4 其他靶点

• 凋亡成像：[68Ga]Ga-CDI（细胞死亡指示剂）在临床试验中检测多种肿瘤（如卵巢癌SUVmax 2.7，文献37）。
  
• CXCR4受体成像：[68Ga]Ga-Pentixafor用于血液肿瘤，显示高靶向性（文献165）。
  

4. 挑战与未来方向

• 生产瓶颈：Ge-68/Ga-68发生器产量有限，加速器生产需进一步标准化。
  
• 药物优化：需开发兼具高亲和力与长滞留时间的螯合剂（如FAP-2286环肽，文献95）。
  
• 非肿瘤应用：FAP抑制剂在心肌纤维化（文献98）和类风湿关节炎（文献94）中展现潜力。
  

论文价值与意义

1. 学术价值：系统总结了Ga-68药物的化学设计、生产技术与临床转化路径，为放射性药物开发提供方法论参考。
   
2. 临床意义：推动了个体化诊疗（如NETs的SSTR成像与PRRT治疗）和新型靶点（如FAP、CXCR4）的探索。
   
3. 跨学科影响：整合核医学、分子影像学与肿瘤学，促进多模态成像（PET/CT、PET/MRI）的发展。
   

亮点：
- 首次对比了拮抗剂与激动剂在SSTR成像中的优劣（文献58）。
- 提出液体靶加速器生产作为Ge-68发生器的替代方案（文献16）。
- 前瞻性讨论了Ga-68在非肿瘤疾病（如神经退行性疾病）中的应用潜力（文献38）。

（全文共计约2000字）