类型b：这是一篇发表在《Frontiers in Immunology》上的综述论文，由上海中医药大学附属光华医院风湿科的Junyu Fan、Ting Jiang和Dongyi He*共同完成，于2023年3月30日发表。论文题目为《Emerging insights into the role of ferroptosis in the pathogenesis of autoimmune diseases》，系统总结了铁死亡（ferroptosis）在自身免疫性疾病发病机制中的最新研究进展。

铁死亡的核心机制及其与免疫系统的交互作用
铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡形式，其核心机制涉及三个关键生物学过程：脂质代谢、氧化应激生物学和铁稳态。在脂质代谢方面，长链脂酰辅酶A合成酶家族（ACSLs）和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）通过将多不饱和脂肪酸（PUFAs）整合到细胞膜磷脂中，促进脂质过氧化。氧化应激方面，谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是抑制铁死亡的关键酶，其活性依赖于谷胱甘肽（GSH）的还原能力。此外，铁死亡抑制蛋白1（FSP1/CoQ10）、GTP环化水解酶1（GCH1/BH4）和二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）构成了GPX4非依赖性的三条抗铁死亡途径。铁稳态方面，铁通过芬顿反应促进活性氧（ROS）生成，而铁蛋白的自噬降解（ferritinophagy）可调节细胞内游离铁水平，从而影响铁死亡的敏感性。

铁死亡对免疫细胞功能的影响
铁死亡与多种免疫细胞的功能密切相关。中性粒细胞中，铁死亡可通过脂质过氧化促进中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的形成，这与系统性红斑狼疮（SLE）的发病相关。自然杀伤（NK）细胞在肿瘤微环境中因铁死亡相关蛋白表达异常导致功能受损。树突状细胞（DCs）中，GPX4抑制或PPARγ激活会诱导铁死亡，进而削弱其抗原提呈能力。巨噬细胞的不同极化状态（M1/M2）对铁死亡的敏感性存在差异，M1型巨噬细胞因诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的高表达而更具抵抗性。T细胞中，GPX4缺失会引发CD8+ T细胞铁死亡，而滤泡辅助性T细胞（Tfh）的存活依赖GPX4介导的抗氧化途径。B细胞亚群（如边缘区B细胞和B1细胞）因高表达脂肪酸转运蛋白CD36而对铁死亡敏感。

铁死亡在自身免疫性疾病中的具体作用
在系统性红斑狼疮（SLE）中，干扰素-α（IFN-α）通过抑制GPX4转录引发中性粒细胞铁死亡，导致自身抗原释放和炎症加剧。类风湿关节炎（RA）的滑膜成纤维细胞（FLSs）中，GPX4和铁蛋白重链1（FTH1）的上调抑制铁死亡，促进滑膜增生；而联合使用铁死亡诱导剂（如IKE）与TNF抑制剂可有效缓解关节损伤。炎症性肠病（IBD）的肠上皮细胞铁死亡与内质网应激和NF-κB信号通路相关，铁死亡抑制剂（如Fer-1）通过激活NRF2/HO-1通路减轻结肠炎。多发性硬化症（MS）中，小胶质细胞的铁死亡抵抗性可能通过NRF2途径抑制神经炎症。特发性炎症性肌病（IIM）的高铁状态和线粒体ROS异常提示铁死亡可能参与其肌肉损伤过程。

研究意义与未来方向
该综述首次系统整合了铁死亡与自身免疫疾病的分子关联，提出了靶向铁死亡通路（如GPX4、ACSL4或铁代谢）的治疗潜力。例如，通过调节Tfh细胞的铁代谢可能改善SLE的自身抗体产生，而联合铁死亡诱导剂与现有免疫疗法（如TNF抑制剂）可能增强RA治疗效果。未来研究需解决以下问题：铁死亡生物标志物的特异性检测方法、铁死亡干预的时空特异性策略，以及如何选择性诱导病理细胞铁死亡而不影响正常细胞。

论文价值与亮点
本文的突出贡献在于：
1. 阐明了铁死亡与免疫细胞功能的双向调控关系，特别是Tfh和B细胞亚群的铁死亡敏感性差异；
2. 揭示了不同自身免疫疾病中铁死亡的共性机制（如GPX4下调）和个性特征（如SLE中IFN-α的特异性作用）；
3. 提出了“铁死亡-免疫微环境-疾病进展”的交互框架，为开发新型免疫代谢疗法提供理论依据。

该综述为自身免疫疾病的机制研究和治疗策略开辟了新视角，尤其强调了铁死亡调控网络的复杂性和临床转化潜力。