学术研究报告：人胶质母细胞瘤中独特的髓系来源抑制细胞群

第一作者及机构
本研究由Christina Jackson（宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院神经外科）、Christopher Cherry（约翰霍普金斯大学医学院）等共同领导，通讯作者包括Drew Pardoll（约翰霍普金斯大学）、Srinivasan Yegnasubramanian（约翰霍普金斯大学）和Christina Jackson。研究团队涵盖神经外科、免疫学、生物统计学、病理学等多学科专家，合作机构包括约翰霍普金斯大学、宾夕法尼亚大学、斯坦福大学等。研究成果于2025年1月17日发表于《Science》期刊（DOI: 10.1126/science.abm5214）。

学术背景
异柠檬酸脱氢酶野生型（IDH-wild-type, IDH-wt）胶质母细胞瘤是最具侵袭性的原发性脑肿瘤，现有治疗手段（手术、放疗、化疗）效果有限。尽管此类肿瘤中T细胞浸润稀少且对免疫检查点抑制剂耐药，但其富含髓系细胞。肿瘤相关髓系细胞（Tumor-associated myeloid cells, TAMs）在抑制肿瘤内T细胞反应和调节肿瘤生长中起关键作用，但其在脑肿瘤中的具体功能尚不明确。本研究旨在通过单细胞转录组学（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）和空间转录组学（spatial transcriptomics）技术，解析成人弥漫性胶质瘤中髓系细胞的异质性及其与肿瘤微环境（Tumor microenvironment, TME）的互作机制。

研究流程
1. 样本收集与处理
- 研究对象：33例胶质瘤患者（包括21例IDH-wt胶质母细胞瘤、6例IDH突变型少突胶质细胞瘤、5例非肿瘤脑组织对照）的新鲜肿瘤组织和外周血单核细胞（PBMCs）。
- 样本处理：通过荧光激活细胞分选（FACS）分离CD45+CD3−免疫细胞和CD45−肿瘤细胞，使用10x Genomics平台进行单细胞RNA测序，共分析超过75万个免疫细胞和35万个肿瘤/基质细胞。

1. 单细胞数据分析

   • 聚类与注释：通过无偏聚类和批次校正算法鉴定出14个转录组独特的髓系细胞亚群，包括小胶质细胞（microglia）和骨髓来源髓系细胞（bone marrow-derived myeloid cells, BMDMs）。
     
   • 关键发现：IDH-wt胶质母细胞瘤中特异性存在两种髓系来源抑制细胞（Myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）——早期MDSCs（e-MDSCs）和单核细胞样MDSCs（m-MDSCs），两者均表现出活跃的代谢和缺氧应激通路。
     

2. 功能验证实验

   • 流式细胞术：通过21色多参数流式验证e-MDSCs和m-MDSCs的代谢特征（如高表达HK2、GLUT1、TOMM20等）。
     
   • 体外抑制实验：MDSCs与PBMCs共培养，证实其可显著抑制T细胞增殖（通过CTV稀释法检测）。
     

3. 空间转录组学

   • 技术应用：使用Visium空间转录组技术分析肿瘤组织切片，发现e-MDSCs与具有干细胞特征的肿瘤细胞（T4亚群）在假栅栏区域（pseudopalisading region）共定位。
     
   • 互作机制：配体-受体分析揭示T4细胞通过分泌CCL5、CXCL8等趋化因子招募e-MDSCs，而e-MDSCs通过分泌FGF11等生长因子促进肿瘤生长。
     

主要结果
1. 髓系细胞异质性
- e-MDSCs和m-MDSCs仅在IDH-wt胶质母细胞瘤中富集，且e-MDSCs可向m-MDSCs分化。两者均高表达糖酵解（如HK2）、氧化磷酸化和mTOR通路相关基因。
- 空间分析显示e-MDSCs与T4肿瘤细胞在假栅栏区域共定位，该区域是胶质母细胞瘤侵袭性的病理标志。

1. 代谢与缺氧适应

   • e-MDSCs高表达金属硫蛋白（MT1G、MT2A）和血红素降解酶（HMOX1），表明其适应缺氧微环境的能力。
     

2. 肿瘤-免疫互作

   • T4细胞通过CSF1-CSF1R、CCL5-CCR1等信号招募e-MDSCs；e-MDSCs通过FGF11-FGFR1、VCAN-CD44等通路促进肿瘤生长。
     
   • IDH突变型胶质瘤因2-羟基戊二酸（2-HG）抑制TET2介导的DNA去甲基化，导致趋化因子基因沉默，从而缺乏MDSCs浸润。
     

3. 临床意义

   • TCGA数据分析显示，e-MDSCs特征与IDH-wt胶质母细胞瘤患者预后不良显著相关（独立于MGMT甲基化状态）。
     

结论与价值
本研究首次系统揭示了IDH-wt胶质母细胞瘤中e-MDSCs和m-MDSCs的转录组特征、代谢重编程及其与肿瘤干细胞样细胞的互作机制。关键科学价值包括：
1. 机制创新：提出“假栅栏区域”内MDSCs与肿瘤细胞的代谢共生模型，为靶向TME提供新策略。
2. 临床转化：FGF11-FGFR1等新互作轴的发现可能成为治疗靶点。
3. 诊断意义：MDSCs特征可作为IDH-wt胶质母细胞瘤的独立预后标志物。

研究亮点
1. 技术整合：结合scRNA-seq、空间转录组和多色流式，全面解析细胞异质性。
2. 发现新颖性：首次报道FGF11-FGFR1在胶质瘤中的作用及MDSCs的代谢适应性。
3. 临床相关性：揭示了IDH突变状态通过表观遗传调控影响MDSCs招募的机制。

其他价值
研究数据公开于在线补充材料，为后续研究提供资源。局限性包括缺乏功能性动物模型验证，未来需开发更接近人类肿瘤的实验体系。