类型b：综述报告
该综述文章由Zakari Shaibu（江苏大学医学院）、Zhihong Chen（靖江市人民医院外科）、Fumeng Yang（江苏大学附属人民医院胃肠外科）、Xiaofeng Xu、Yong Ji和Wei Zhu（通讯作者）共同完成，发表在Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, Vol 26(3), 2025。文章主题围绕Rho GTPase激活蛋白（ARHGAP）和骨髓激酶X（BMX）在胃癌（Gastric Cancer, GC）中的作用，探讨其作为治疗靶点的潜力。
ARHGAP家族通过调控Rho GTPases的活性在癌症发展中发挥关键作用。Rho GTPases（如RhoA、RacCdc42）是细胞运动、增殖和迁移的核心调控因子，其异常激活与肿瘤进展相关。文章指出，不同ARHGAP成员在胃癌中可能具有双重作用：
- ARHGAP18在胃癌组织中表达下调，过表达可抑制肿瘤生长、迁移和侵袭，表明其具备抑癌功能。
- ARHGAP11则与淋巴结转移相关，全外显子测序显示其在转移性胃癌克隆进化中起促癌作用。
支持证据：
- 实验数据表明，ARHGAP18过表达可减少体内肿瘤形成（Li et al., 2018
- ARHGAP11A在胃肠道恶性肿瘤中高表达（Fan et al., 2021）。
BMX（Bone Marrow Kinase X）是一种非受体酪氨酸激酶，位于X染色体，通过激活炎症通路和致癌信号（如Src、PI3K）促进肿瘤发展。在胃癌中，BMX可能通过以下途径发挥作用：
- 抑制化疗或放疗诱导的凋亡（如结直肠癌中），导致耐药性。
- 维持癌症干细胞的存活和致瘤性（如在胶质母细胞瘤中）。
支持证据：
- BMX过表达可绕过miR-495对耐药性的抑制作用（Wei et al., 2017）。
- BMX通过SH2结构域与酪氨酸磷酸化蛋白结合，激活下游信号（Chen et al., 2018）。
通过生物信息学工具（如deFuse、TopHat），研究者首次在胃癌中鉴定出ARHGAP-BMX融合基因，其致癌机制包括：
- 通过激活JAK/STAT3信号通路增强肿瘤干细胞的自我更新能力。
- 抑制该融合基因可阻断RhoA介导的JAK/STAT通路，从而抑制胃癌进展。
支持证据：
约26.7%的胃癌患者肿瘤组织中到该融合基因（Xu et al., 2014）。
- Western blot显示，ARHGAP-BMX过表达增加BMX-SH2蛋白水平，促进STAT3磷酸化（Xu et al., 2019）。
CLDN18-ARHGAP是另一种胃癌相关的融合基因，其特点是：
- 与弥漫型胃癌的早期发病和不良预后显著相关。
- 导致细胞黏附功能缺陷，促进上皮-间质转化（EMT）。
支持证据：
- 荟萃分析显示，携带该融合基因的患者死亡率更高（Zhang et al., 2020）。
- 动物模型中，CLDN18-ARHGAP26/6融合基因可预测远端转移（Tanaka et al., 2018）。
ARHGAP-BMX通过激活JAK/STAT3信号通路维持胃癌干细胞的特性：
- 抑制BMX可减少JAK2介导的STAT3活化。
- 靶向该通路可降低肿瘤迁移和侵袭能力。
支持证据：
- 在胶质母细胞瘤中，敲低BMX抑制STAT3活性（Guryanova et al., 1）。
- 胃癌细胞中，STAT3抑制剂可逆转干性特征（Ashrafizadeh et al., 2020）。
文章提出以ARHGAP和BMX为靶点的治疗策略：
- 抑制ARHGAP-BMX融合基因：可通过阻断JAK/STAT3通路减少肿瘤生长。
- 联合疗法：如BMX抑制剂与免疫检查点抑制剂联用，可能改善晚期胃癌疗效。
支持依据：
- 临床前研究表明，靶向BMX可增强化疗敏感性（Potter et al., 2014）。
- Rho GTPase抑制剂在多种癌症中显示出抗肿瘤潜力（Hodge & Ridley, 2016）。
本文系统总结了ARHGAP和BMX在胃癌中的分子机制，提出以下创新观点：
1. 分子机制的深化：揭示ARHGAP家族成员的矛盾角色（促癌/抑癌）及融合基因的致癌机制。
2. 临床转化潜力：ARHGAP-BMX和CLDN18-ARHGAP可作为预后标志物或治疗靶点。
3. 跨癌种启示：BMX的促癌机制在其他癌症（如前列腺癌、胶质瘤中具有共性，为广谱靶向药开发提供依据。
该综述为的精准治疗提供了理论框架，并呼吁进一步开展临床试验验证靶向策略的有效性。