近日，Gang Wang, Xiaodi Jiang, Pedram Torabian 和 Zhi Yang 等作者在 Cancer Letters 期刊（2024年3月1日在线发表，卷588，文章号216744）上发表了一篇名为《Investigating autophagy and intricate cellular mechanisms in hepatocellular carcinoma: emphasis on cell death mechanism crosstalk》的综述文章。该文作者来自中国医科大学第四附属医院介入科（Gang Wang、Zhi Yang）、中国医科大学盛京医院感染科（Xiaodi Jiang）、以及加拿大卡尔加里大学卡明医学院Arnie Charbonneau癌症研究所和医学科学系（Pedram Torabian）。这篇文章的核心主题聚焦于自噬（Autophagy）这一核心细胞过程在肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）发生、发展、治疗抵抗中的复杂作用，并重点阐述了自噬与其他细胞死亡机制（如凋亡、铁死亡）之间的交互作用。
论文核心要点阐述
要点一：自噬的双重角色——既是HCC的守护神，也可能是其帮凶。 这篇综述开篇即强调了自噬在HCC中的双重性。自噬是细胞在营养剥夺等压力下维持稳态的基本分解代谢过程。在HCC中，肿瘤细胞可以巧妙地“利用”自噬，或增强或抑制其活性，从而深刻影响肿瘤发生。具体而言：1） 促生存作用：肿瘤细胞可通过激活自噬来清除受损的细胞器、循环利用营养物质，从而在恶劣的肿瘤微环境（TME）或化疗压力下存活，这是导致药物抵抗和放射抵抗的关键机制。文章列举了多个实例，如FBXW7下调导致的自噬激活、长链非编码RNA（lncRNA）HANR通过吸附miR-29b上调ATG9A诱导的保护性自噬，均与索拉非尼耐药相关。2） 促死亡作用：过度或持续的“非保护性”自噬可以导致细胞自我消化过度，最终引发细胞死亡。此外，特定的自噬形式（如铁蛋白自噬（Ferritinophagy））能够促进铁死亡（Ferroptosis）。因此，自噬在HCC中扮演着“亦正亦邪”的角色，其最终效应高度依赖于肿瘤的遗传背景、微环境、发展阶段以及特定的分子调控网络。例如，WNK1的缺失通过激活AMPK诱导自噬，抑制HCC进展；而CD24却通过激活自噬来促进索拉非尼抵抗。
要点二：自噬与肿瘤微环境的交互，特别是与EMT和炎症的关联，深刻影响HCC侵袭转移。 论文详细论述了自噬不仅影响细胞生死，还通过调控上皮间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT） 来影响HCC的转移。EMT是肿瘤细胞获得侵袭迁移能力的关键过程。综述指出，自噬与EMT的关系同样呈现双重性，这为理解HCC转移提供了新视角。1）促转移作用：例如，组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过AMPK/FOXO1/ULK1轴诱导自噬，进而促进EMT和HCC转移。转化生长因子-β（TGF-β）也能诱导自噬，从而促进EMT和HCC细胞存活。2）抑转移作用：相反，天然化合物xanthoangelol通过激活AMPK/抑制mTOR诱导自噬，却能够抑制EMT，从而减少HCC的转移。此外，自噬还通过调控肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的功能影响炎症微环境。例如，在巨噬细胞中，自噬的缺失会增强NLRP3炎症小体活性和IRF8表达，导致IL-1β和CCL20等炎症因子分泌增加，进而招募更多巨噬细胞并促进HCC细胞的侵袭转移。这表明，自噬在TME的免疫和炎症调控中也扮演着重要角色。
要点三：自噬与其他细胞死亡机制（尤其是凋亡和铁死亡）存在复杂的“串扰”，是HCC治疗的关键调控节点。 这是本文的重点强调内容。综述系统梳理了自噬与凋亡、铁死亡之间的相互作用网络。1）与凋亡的互动：自噬与凋亡通路共享多种调控分子（如Bcl-2可与Beclin-1结合，抑制自噬）。在HCC中，促生存自噬常常拮抗凋亡，导致治疗抵抗。例如，NR0B1通过激活Beclin-1/LC3-II通路并抑制GSK-3β/AMPK/mTOR轴来诱导保护性自噬，同时抑制凋亡，从而介导索拉非尼耐药。然而，某些治疗策略可以诱导促死亡自噬，或者通过抑制保护性自噬来“解放”凋亡通路，从而协同杀死肿瘤细胞。例如，木犀草素能同时上调LC3B-II和Beclin-1，促进自噬和凋亡；而芝麻酚则通过抑制PI3KC3/Beclin-1来抑制自噬，从而增强其诱导线粒体途径凋亡的效力。2）与铁死亡的互动：自噬对铁死亡具有关键的调节作用，主要通过铁蛋白自噬实现。铁蛋白自噬是由NCOA4介导的一种选择性自噬，能够降解储铁蛋白（Ferritin），释放游离铁，进而通过芬顿反应促进活性氧（ROS）生成和脂质过氧化，最终诱发铁死亡。文章指出，激活这一通路是克服HCC治疗抵抗的新策略。例如，石竹烯氧化物和Formononetin C等天然化合物能够通过诱导铁蛋白自噬来促进HCC细胞的铁死亡。相反，PNO1通过诱导自噬来上调SLC7A11（system Xc- 组分）的表达和活性，促进谷胱甘肽合成，从而抑制铁死亡，保护HCC细胞。这表明，靶向自噬-铁死亡轴是调节HCC细胞命运的有效手段。
要点四：靶向自噬是HCC治疗的潜在新策略，包括天然产物、小分子药物和纳米技术等多种途径。 基于对自噬机制的深入理解，综述总结并展望了靶向自噬的HCC治疗策略。主要分为三类：1）天然化合物：多种植物来源的化合物被证实可调节HCC中的自噬。例如，异银杏双黄酮通过下调SLC2A1/激活AMPK/ULK1轴诱导促死亡自噬；鬼针草素A通过抑制PI3K/Akt轴诱导自噬和凋亡；芦丁则通过下调lncRNA BANCR/miR-590-5p轴抑制OLR1，从而抑制自噬，增强索拉非尼疗效。然而，天然产物也存在作用靶点较泛、药代动力学性质不佳等挑战。2）小分子及合成药物：这类药物设计更为精准。例如，AZD4547（FGFR抑制剂）可通过上调LC3-II、Beclin-1和TLR4，下调p62来诱导自噬，克服索拉非尼耐药。而自噬抑制剂如氯喹（Chloroquine, CQ）和羟氯喹（Hydroxychloroquine, HCQ）通过抑制溶酶体酸化和自噬体-溶酶体融合，已在临床前和临床研究中与常规化疗（如索拉非尼）联用，显示出增强疗效的潜力。3）纳米技术：纳米载体为精准调控肿瘤细胞自噬提供了革命性工具。它们可以共载化疗药物和基因（如miRNA、shRNA），实现协同治疗。例如，负载miR-375和索拉非尼的碳酸钙纳米粒能有效抑制自噬；而仿生纳米粒（如用HUVE细胞膜包被的PLGA纳米粒）共载奥沙利铂和羟氯喹，后者能碱化溶酶体，抑制自噬流，从而显著增强前者的细胞毒性。纳米载体还能通过诱导过度的自噬或免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death）来增强抗肿瘤免疫。
要点五：当前研究存在局限与挑战，未来方向明确。 综述在最后客观地指出了该领域面临的挑战与未来研究方向：1）复杂性：自噬的双重角色使其在治疗中的应用需要高度精确的时空和情境特异性调控。2）机制网络复杂：自噬受到基因组和表观遗传学多层次调控，如何选择最优干预靶点是难题。3）患者异质性：HCC的高度异质性意味着自噬调控策略可能需要个体化。未来研究应着重于：更深入地探索自噬与EMT、免疫原性细胞死亡、坏死性凋亡等其他死亡形式的交互；阐明自噬在放疗抵抗（如DNA损伤修复中的作用）中的具体机制；系统评估不同类别纳米材料（脂质、聚合物、金属）调控自噬的效能与生物安全性；以及加强自噬调节剂的临床转化研究，特别是联合治疗策略的优化。
论文的价值与意义
这篇综述文章具有重要的学术价值和临床指导意义。首先，它在学术上系统性地整合了近年来关于自噬在HCC中复杂作用的最新研究成果，清晰地勾勒出自噬作为核心枢纽，连接着肿瘤细胞生存、死亡、代谢、转移和微环境调控的复杂网络。特别是对自噬与凋亡、铁死亡“串扰”的深入剖析，为理解HCC的生物学行为和治疗抵抗提供了全新的、动态的视角。其次，在应用层面，文章全面梳理了靶向自噬的治疗策略，从传统天然产物到现代小分子药物，再到前沿的纳米技术，为未来的药物研发和联合治疗方案设计提供了丰富的线索和理论依据。它强调了根据自噬的特定功能（促生存或促死亡）进行“精准抑制”或“精准激活”的治疗哲学。最后，文章明确指出了当前研究的空白和未来方向，为领域内研究者规划后续实验和临床转化路径提供了清晰的路线图。总而言之，这篇综述不仅是HCC和自噬研究领域研究人员的一份重要参考资料，也为将基础研究发现转化为克服HCC治疗抵抗的新型疗法奠定了坚实的知识基础。