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DREAMS：基于自监督学习的百万级串联质谱分子表征模型

一、研究团队与发表信息

本研究由Roman Bushuiev（捷克科学院有机化学与生物化学研究所）、Anton Bushuiev（捷克技术大学信息学、机器人学与控制论研究所）等共同完成，通讯作者为Josef Sivic和Tomáš Pluskal。研究成果发表于Nature Biotechnology期刊，在线发布时间为2025年3月31日，DOI编号为10.1038/s41587-025-02663-3。

二、研究背景与目标

科学领域：本研究属于非靶向代谢组学（untargeted metabolomics）与计算质谱（computational mass spectrometry）的交叉领域。
研究动机：串联质谱（tandem mass spectrometry, MS/MS）是解析生物与环境样本分子组成的核心技术，但现有方法依赖有限的光谱库和人工经验规则，导致90%以上的MS/MS谱图无法被注释。
核心目标：开发一种基于自监督学习（self-supervised learning）的深度学习模型（DREAMS），直接从海量未标注的MS/MS数据中学习分子结构表征，并实现高效谱图注释。

三、研究流程与方法

1. 数据准备：构建GEMS数据集

• 数据来源：从GNPS（Global Natural Products Social Molecular Networking）数据库中挖掘250,000个LC-MS/MS实验，提取约7亿张MS/MS谱图。
  
• 质量控制：通过仪器精度估计、峰强度筛选等步骤，生成三个子集（GEMS-A/B/C），规模从4200万至2.01亿张谱图，覆盖Orbitrap和Q-TOF质谱仪数据。
  
• 去冗余处理：采用局部敏感哈希（Locality-Sensitive Hashing, LSH）算法对相似谱图聚类，最终生成9种数据集变体（如GEMS-A10表示每个聚类最多保留10张谱图）。
  

2. 模型设计：DREAMS神经网络架构

• 输入表示：将每张谱图编码为60个峰（m/z和强度）的矩阵，并添加“前体离子令牌”（precursor token）作为全局信息聚合节点。
  
• 关键创新：
  
  • 质量容忍傅里叶特征（Mass-Tolerant Fourier Features）：将m/z值分解为整数和小数部分，通过正弦/余弦函数映射至高维空间，以捕捉元素组成信息。
    
  • Transformer编码器：7层多头自注意力机制（8头），引入Graphormer架构的成对质量差异注意力，直接建模中性丢失（neutral loss）。
    
• 自监督任务：
  
  • 掩码峰预测（Masked Peak Prediction）：随机掩盖30%的m/z值，训练模型预测其分布（分类任务而非回归）。
    
  • 保留时间顺序预测（Retention Order Prediction）：预测同一实验中两张谱图的洗脱顺序。
    

3. 迁移学习与任务适配

通过微调（fine-tuning），DREAMS可适配多种下游任务：
- 谱图相似性（Spectral Similarity）：对比学习优化嵌入空间，使相同分子的谱图嵌入更接近。
- 分子指纹预测（Molecular Fingerprinting）：直接预测Morgan指纹，用于PubChem分子检索。
- 化学性质预测：包括类药性（Lipinski规则）、氟原子检测等。

4. 构建DREAMS Atlas

• 规模：基于2.01亿张MS/MS谱图构建分子网络，节点为DREAMS嵌入，边为谱图相似性。
  
• 应用：支持通过邻居传播注释未知谱图，并发现分子间潜在关联（如农药与疾病的关联）。
  

四、主要研究结果

1. 自监督表征的有效性

   • 线性探测（linear probing）显示，DREAMS嵌入能线性分离不同分子结构的谱图（即使离子化模式和碰撞能量不同）。
     
   • 在未微调情况下，DREAMS的余弦相似度已优于对比学习方法MS2DeepScore（与Tanimoto相似度的相关系数达0.63 vs. 0.58）。
     

2. 下游任务性能

   • 分子指纹预测：与MIST模型相当（Top-1准确率均为85%），但无需依赖碎片化学式标注。
     
   • 氟原子检测：精确度达91%（Sirius仅为51%），且95%的预测结果可信度高。
     

3. DREAMS Atlas的发现

   • 网络中67%的边具有高相似性（>0.8），支持跨研究分子关联分析。例如，发现银屑病样本与杀菌剂Azoxystrobin的潜在联系。
     

五、研究结论与价值

• 科学价值：
  
  • 首次证明自监督学习可从原始MS/MS数据中直接提取分子结构信息，突破光谱库限制。
    
  • 提供通用“基础模型”（foundation model），可适配多种注释任务，减少对人工规则的依赖。
    
• 应用价值：
  
  • DREAMS Atlas为全球最大MS/MS分子网络，助力未知代谢物发现。
    
  • 高效推理速度（100万张谱图/小时），支持大规模代谢组学研究。
    

六、研究亮点

1. 方法创新：
   
   • 结合傅里叶特征与Transformer，实现高分辨率质谱数据的直接建模。
     
   • 自监督目标（掩码预测+保留时间）驱动分子结构知识的涌现。
     
2. 数据规模：GEMS是迄今最大的MS/MS数据集（较NIST20库大两个数量级）。
   
3. 跨任务通用性：单一模型覆盖谱图相似性、指纹预测、性质推断等多类任务。
   

七、其他重要内容

• 开源与可重复性：GEMS数据集和DREAMS模型已公开，支持社区进一步开发。
  
• 未来方向：扩展至负离子模式数据，结合MS1同位素模式提升分子式推断精度。
  

此研究为代谢组学数据分析提供了变革性工具，并为探索“暗化学空间”（dark chemical space）开辟了新途径。