血清及唾液皮质醇水平与男性性功能障碍的关系：基于国际勃起功能指数（IIEF）的评估

主要作者及发表信息

本研究的主要作者为Y Kobori、E Koh、K Sugimoto等，其所属机构为日本金泽大学（Kanazawa University）医学研究生院综合癌症治疗与泌尿外科，以及Ofuna Chuo医院和IUHW医院。该研究论文发表于《国际阳痿研究杂志》（International Journal of Impotence Research）2009年第21卷，页码207至212，并于2009年5月7日在线发表。

学术背景与研究目的

男性性功能与雄性激素（如雄激素）密切相关。在众多雄激素中，睾酮（testosterone, T）是临床上评估男性性腺功能减退症的常用生物标志物。随着年龄增长，雄激素生成减少，睾酮水平下降被认为是迟发性性腺功能减退症（late-onset hypogonadism）的诱因，该病症最常见的症状之一便是勃起功能障碍（erectile dysfunction, ED）。然而，在临床实践中，睾酮水平低于正常值下限的男性可能仍保有正常的勃起功能，这表明睾酮与勃起功能之间的关联并非绝对，睾酮可能并非评估性功能最恰当的生物标志物。

除雄激素外，肾上腺皮质激素皮质醇（cortisol, F）的水平受心理压力的显著影响。当个体感受到压力、恐惧或紧张时，交感神经系统（sympathetic nervous system）活动相对于副交感神经系统（parasympathetic nervous system）活动增强，这一生理变化会导致阴茎收缩。已有研究表明，在交感神经活动占优势时，下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统（hypothalamic-pituitary-adrenocortical system）中的血皮质醇水平升高，同时交感神经-肾上腺髓质系统（sympathetic nervous-adrenal medullary system）中的血去甲肾上腺素水平也会增高。由于交感神经活动对勃起过程具有抑制作用，从而引出一个重要的科学假设：高皮质醇水平可能与勃起功能障碍的发生有关。尽管皮质醇水平可能反映性功能状态，但在本研究之前，尚缺乏针对皮质醇（特别是其活性形式）与性功能之间关系的直接研究。

基于以上背景，本研究的主要目的为：通过液相色谱/串联质谱法（liquid chromatography/tandem mass spectrometry, LC/MS-MS）精确测定血清和唾液中的多种睾酮及皮质醇形态，系统性地探索这些激素水平与通过国际勃起功能指数（International Index of Erectile Function, IIEF）问卷评估的男性性功能之间的相关性，以期为评估性功能寻找新的、更有效的生物标志物。

研究工作流程详述

本研究的对象为103名年龄介于30至72岁（中位年龄49岁）的男性。所有患者均因包括迟发性性腺功能减退症在内的多种泌尿系统症状，就诊于金泽大学附属医院，其中部分患者伴有勃起功能障碍。在入选的患者中，有13人服用抗高血压药物，2人服用抗糖尿病药物。所有患者均未服用任何激素类药物（补充或剥夺治疗）或5型磷酸二酯酶（phosphodiesterase type 5, PDE5）抑制剂。所有参与研究的患者均提供了充分的知情同意。该研究方案获得了金泽大学内部审查委员会的批准。

研究的第一阶段为样本采集与处理。所有参与者的唾液和血清样本均在上午（9点至11点之间）进行收集。同时，研究者还调查了他们的性功能，并核对了其精神类药物的服用情况。每位患者还完成了用于评估焦虑和抑郁状态的标准化问卷——医院焦虑抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale, HAD scale）。

研究的核心实验流程是使用LC/MS-MS技术直接测量血清和唾液中的所有目标激素水平。传统上，生物可利用睾酮（bioavailable testosterone, bio-T）是基于白蛋白、性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin, SHBG）和总睾酮（total testosterone, total-T）通过特定公式计算得出。而在本研究中，一个关键的技术创新是：研究团队开发了利用LC/MS-MS直接测定未与SHBG结合的睾酮和皮质醇浓度的方法，即直接测量生物可利用睾酮（bio-T）和生物可利用皮质醇（bioavailable cortisol, bio-F）的水平。该方法可精确测定生物样本中含量极微的物质，具有高灵敏度和高特异性。研究所使用的LC/MS-MS设备为API4000型质谱仪和HP1100型液相色谱仪。通过此技术，研究者检测了血清中的总睾酮（total-T）、游离睾酮（free testosterone, free-T）、生物可利用睾酮（bio-T）、总皮质醇（total-F）和生物可利用皮质醇（bio-F），以及唾液中的睾酮（saliva-T, sa-T）和皮质醇（saliva-F, sa-F）。

研究的第三阶段为性功能评估。勃起功能的定义与量化采用国际公认的IIEF问卷。该问卷将性功能分为五个独立领域进行评分：勃起功能（erectile function）、性高潮功能（orgasmic function）、性欲（sexual desire）、性交满意度（intercourse satisfaction）和总体满意度（overall satisfaction）。此外，研究还同步评估了简化版的IIEF-5评分。未能完整填写问卷的男性将被排除在最终的数据统计分析之外。

研究的最后阶段是数据分析。所有分析均使用SAS软件包（版本8.1）完成。为校正年龄这一已知的混杂因素对睾酮水平的影响，所有的激素数值在进行相关性分析前均进行了对数转换并控制了年龄变量。随后，研究者使用Spearman秩相关检验（Spearman’s rank test）分析了年龄与激素谱、IIEF评分与激素谱之间的相关性。统计分析中，P值小于0.05视为差异具有统计学意义。

主要研究结果阐述

研究结果首先揭示了年龄与激素水平的关联。Spearman秩相关分析显示，游离睾酮（free-T）和生物可利用睾酮（bio-T）与年龄呈显著的负相关关系（P<0.01），唾液睾酮（sa-T）也呈现出负相关趋势，但未达统计学显著性。与此形成鲜明对比的是，总皮质醇、生物可利用皮质醇和唾液皮质醇等所有形式的皮质醇均未显示出与年龄存在任何有意义的关联。在睾酮与皮质醇各自不同形态的内部相关性分析中，研究观察到各类睾酮（total-T, free-T, bio-T, sa-T）水平之间存在极强的正相关性，同时，各皮质醇（total-F, bio-F, sa-F）水平之间也显示出高度的正相关。

在基线特征上，103名患者中有64人（占62%）服用了精神类药物（psychotropic drugs）。与未服药组相比，服药组的HAD量表评分显著升高，表明该组人群存在明显的焦虑和抑郁症状。在激素水平方面，一个重要的发现是：未服用精神类药物男性的总睾酮（total-T）水平显著低于服药组，而两组在其他类型的睾酮和皮质醇水平上则未表现出统计学差异。

本研究的核心发现在于激素水平与IIEF问卷评分的相关性分析。研究者将未服用精神类药物的男性作为单独亚组进行分析，以排除精神类药物对性功能的直接影响。分析结果显示：在该亚组中，生物可利用皮质醇（bio-F）与IIEF的多个领域评分呈现出显著的负相关关系，具体包括勃起功能、性欲、IIEF-5评分和IIEF总分（P<0.05）。同时，唾液皮质醇（sa-F）也与性交满意度及IIEF总分呈显著负相关（P<0.05）。这些结果表明，生物可利用皮质醇和唾液皮质醇水平越高，男性的性功能越差，这种关联独立于年龄的影响。但是，无论是生物可利用睾酮（bio-T）还是唾液睾酮（sa-T），或是其他形式的睾酮，在未服药组中均未显示出与IIEF的任何领域评分存在统计学意义的相关性。

鉴于上述关于睾酮的结果，研究发现睾酮与IIEF评分之间不存在相关性，这与该领域的一些大型临床观察结果一致，即低睾酮与勃起功能障碍的关联性较弱。研究中对此现象进行了深入的讨论，一个可能的生理学解释是：雄激素不仅通过刺激一氧化氮合酶（nitric oxide synthase）的活性来正向调节环磷酸鸟苷（cGMP）的生成以启动勃起，同时也正向调节PDE5的活性以加速cGMP的分解以终止勃起。由于睾酮同时调控勃起过程的“启动”和“终止”环节，其对勃起的净效应较为温和。因此，在低睾酮状态下，尽管一氧化氮（NO）生成受损导致cGMP合成减少，但同时也可能伴随PDE5活性的下调和cGMP水解的减慢，两者相互抵消，使得勃起功能仍可维持。这为睾酮与勃起功能之间关联不强提供了坚实的生理学机制解释，也支持了本研究得出的“睾酮不是评估性功能理想生物标志物”的结论。

而在服用精神类药物的亚组分析中，所有激素（包括睾酮和皮质醇的各种形态）与IIEF评分之间均未发现显著相关性。研究者认为，这可能是由于抗抑郁药物本身即可直接导致勃起和射精功能障碍，且精神疾病（如抑郁症）本身也是勃起功能障碍的独立危险因素，部分抑郁症患者本身就可能伴有皮质醇水平升高。这些复杂的混合因素掩盖了激素与性功能之间的潜在关联。

研究结论与价值

本研究得出明确结论：血清中的生物可利用皮质醇（bio-F）和唾液中的皮质醇（sa-F）这两种活性形式的皮质醇，在未服用精神类药物的男性中，与性功能呈显著的负相关关系。皮质醇水平越高，性功能评分越低。与此同时，在这同一人群中，未观察到任何形式的睾酮水平与性功能评分存在相关性。

这一发现具有重要的科学价值和应用前景。首先，从科学价值看，本研究首次报道了活性皮质醇形式（而非传统的总皮质醇）与男性性功能之间的独立负性关联，为“压力—皮质醇—勃起功能障碍”这一病理生理学通路提供了关键的人体证据。它揭示了社会心理压力可能通过升高具有生物活性的皮质醇来诱发或加重勃起功能障碍的机制。其次，从应用价值看，唾液皮质醇（sa-F）作为一种可无创、便捷获取的标本，有望发展成为一个评估性功能的新型生物标志物，用于客观衡量压力相关的性功能下降。这为临床诊断和监控提供了一种超越传统雄激素检测的新思路。

研究亮点

本研究的亮点集中体现在以下几个方面：其一，研究视角的创新性，它从传统对雄激素的聚焦转向探索应激激素皮质醇，特别是其生物可利用形式和唾液形式与性功能的关系，填补了该领域的研究空白。其二，方法学的先进性，采用高灵敏度和特异性的LC/MS-MS技术直接测定生物可利用睾酮和生物可利用皮质醇的浓度，替代了传统的公式推算法，保证了激素测量的准确性。其三，研究对象的分层精细性，研究将服用精神类药物的患者作为关键的混杂因素进行亚组分析，揭示了不同人群中药效学与内分泌学的复杂交互作用，使得主要结论更为纯粹和可靠。其四，结论的临床指导意义深远，不仅解释了睾酮与勃起功能弱相关的生理现象，还为临床提出了“评估勃起功能障碍不应只关注雄激素，还应考虑皮质醇水平”的重要观点。