免疫调节中的共抑制受体：LAG-3、TIM-3与TIGIT的独特功能

作者与发表信息
本文由Ana C. Anderson（哈佛医学院Evergrande免疫疾病中心）、Nicole Joller（苏黎世大学实验免疫学研究所）及Vijay K. Kuchroo（哈佛医学院Ann Romney神经疾病中心）共同撰写，发表于2016年5月的《Immunity》期刊（卷44，期5，页989–1004），DOI:10.1016/j.immuni.2016.05.001。

主题与背景
本文是一篇系统性综述，聚焦于三类共抑制受体（co-inhibitory receptors）——LAG-3（淋巴细胞激活基因-3）、TIM-3（T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3）和TIGIT（T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域）在免疫调节中的独特作用。这些受体与已广泛应用于临床的CTLA-4和PD-1同属免疫检查点分子，但其功能具有组织特异性和机制差异性。当前针对CTLA-4/PD-1的疗法在癌症和慢性病毒感染中仍有部分患者无应答，因此探索新一代共抑制受体靶点成为研究热点。

主要观点与论据

1. LAG-3的生物学功能与临床潜力

   • 功能多样性：LAG-3通过结合MHC II类分子（亲和力高于CD4）或肝脏特异性配体LSectin抑制T细胞扩增。在调节性T细胞（Treg）中，LAG-3高表达并增强其抑制功能，而缺失LAG-3会导致自身免疫加速（如NOD小鼠糖尿病模型）。
     
   • 协同作用：在慢性病毒感染（如LCMV）和癌症中，LAG-3与PD-1共表达于耗竭性T细胞，双阻断可显著恢复T细胞功能并降低病毒载量（如Blackburn等2009年研究）。
     
   • 临床进展：可溶性LAG-3-Ig（IMP321）在肾细胞癌和乳腺癌早期临床试验中显示安全性，但机制尚不明确；抗体阻断LAG-3/MHC II结合的试验正在进行。
     

2. TIM-3的多重配体与组织特异性调控

   • 配体复杂性：TIM-3通过结合半乳糖凝集素-9（Galectin-9）诱导Th1细胞凋亡，而CEACAM-1（癌胚抗原相关细胞黏附分子-1）的顺式/反式结合稳定其抑制功能。此外，TIM-3还可通过结合HMGB1（高迁移率族蛋白B1）抑制树突状细胞的核酸感应通路。
     
   • 疾病双刃剑：在自身免疫病（如多发性硬化）中，TIM-3低表达与疾病活动相关，而IFN-β治疗可恢复其表达；在癌症和慢性感染中，TIM-3高表达标记功能耗竭的CD8+ T细胞，且与PD-1协同抑制免疫应答（如Sakuishi等2010年研究）。
     
   • 先天免疫调控：TIM-3在NK细胞和单核/巨噬细胞中亦发挥抑制作用，如调控脓毒症中TLR4依赖的炎症反应。
     

3. TIGIT的独特信号通路与细胞亚群调控

   • 竞争性抑制：TIGIT以高亲和力结合CD155（PVR），竞争性阻断共刺激受体CD226（DNAM-1）的功能，并通过ITIM/ITT样基序招募SHIP1抑制PI3K-MAPK通路。
     
   • 调节性T细胞（Treg）特异性：TIGIT+ Treg通过分泌FGL2（纤维蛋白原样蛋白2）选择性抑制Th1/Th17反应，促进IL-10主导的免疫耐受（如Joller等2014年研究）。
     
   • 临床协同性：在黑色素瘤中，TIGIT与PD-1共阻断可逆转T细胞耗竭；其配体CD155在肿瘤细胞广泛表达，提示其作为广谱靶点的潜力。
     

层级关系与协同机制
本文提出“两层级模型”：
- 第一层级（CTLA-4/PD-1）：主导淋巴器官中的自我耐受，缺失导致全身性自身免疫。
- 第二层级（LAG-3/TIM-3/TIGIT）：在组织局部（如肿瘤、肠道）精细调控免疫应答，其缺失仅致特定背景下的免疫失衡（图4）。三者功能差异体现在：
- 细胞亚群特异性：TIM-3偏重Th1/Treg，TIGIT调控Th1/Th17/Tr1平衡。
- 组织定位：TIM-3在肠道高表达（配体Galectin-9富集），LAG-3在肝脏通过LSectin发挥作用。
- 功能输出：TIGIT通过FGL2诱导免疫偏移，而LAG-3直接抑制TCR信号（图5）。

意义与价值
1. 理论层面：阐明共抑制受体的功能分层与协同机制，为免疫耐受和耗竭提供新视角。
2. 临床转化：
- 针对LAG-3/TIM-3/TIGIT的联合疗法（如与PD-1阻断联用）可扩大癌症应答人群。
- TIM-3在脓毒症中的调控作用提示其作为炎症性疾病靶点的潜力。
3. 技术亮点：首次整合三类受体的结构-功能关系，解析其信号通路（如TIGIT的β-arrestin 2招募）的物种差异。

遗留问题与展望
- 条件性基因敲除模型需验证LAG-3/TIM-3在特定细胞（如Treg vs. NK）中的功能独立性。
- 配体偏好性（如LAG-3的MHC II vs. LSectin）在疾病中的相对贡献尚未明确。
- 临床试验需优化给药策略（如抗体vs.融合蛋白）并监测自身免疫副作用。

本文为下一代免疫检查点疗法的开发奠定了分子与理论基础，其提出的“组织特异性调控”模型将深远影响肿瘤免疫和自身免疫病的治疗策略。