这篇文档属于类型a，是一篇关于癌症免疫治疗新策略的原创性研究论文。以下是对该研究的详细学术报告：

作者及机构信息
本研究由复旦大学药学院药剂学系的Jiaxuan Xia、Xing Chen（共同第一作者）团队与复旦大学附属华山医院心内科的Junjie Pan团队合作完成，通讯作者为复旦大学药学院的Jianxin Wang教授。研究成果发表于材料科学领域权威期刊《Biomaterials》2025年第316卷，文章编号122998。

学术背景
研究聚焦癌症疫苗开发的关键瓶颈问题。尽管免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors）在临床取得进展，但仅12%患者获益，主要归因于肿瘤内细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocytes, CTLs）浸润不足。传统癌症疫苗面临三大挑战：(1) 肿瘤抗原（如多肽/核酸）易被树突状细胞（dendritic cells, DCs）内体降解，导致胞质递送效率低；(2) STING激动剂（如cyclic-di-GMP, cdGMP）存在膜渗透性差和核酸酶降解问题；(3) 阳离子纳米载体虽能促进内体逃逸，但正电荷导致肝脏非靶向积累。本研究创新性提出”树突体吞噬纳米疫苗”策略，通过抗原自呈递的树突体（dendrosomes）包裹载药纳米颗粒，实现抗原与佐剂的协同递送。

研究方法与流程
1. 纳米颗粒制备与表征
- 合成阳离子聚酯酰胺（poly(ester amide), PEA）聚合物，通过核磁共振（1H NMR）验证结构（图S1-S2）。
- 采用纳米沉淀法制备共载卵清蛋白（ovalbumin, OVA）和cdGMP的纳米颗粒NP(CG,OVA)，动态光散射（DLS）显示粒径48.95 nm，zeta电位+8.0 mV，包封率>89%（图2a-c，表S1）。

1. 树突体制备与功能验证

   • 从OVA刺激的成熟DCs提取外泌体样囊泡（dendrosomes, ODS），透射电镜（TEM）确认其保留母细胞膜蛋白（图2d）。
     
   • 蛋白质印迹（Western blot）显示ODS高表达MHC I、CD80/86和CCR7（图2f，S6），证实其抗原呈递和淋巴结归巢能力。
     

2. 疫苗构建与体外评估

   • 通过超声挤压将NP(CG,OVA)封装入ODS，形成核心-壳结构ODS/NP(CG,OVA)，粒径增至66.4 nm，zeta电位转为-18.2 mV（图2c）。
     
   • 共聚焦显微镜（CLSM）显示ODS/NP(CG,OVA)通过网格蛋白介导的内吞进入DCs（图S8），并促进内体逃逸（图3f-g）。
     
   • 流式细胞术证实该疫苗使抗原特异性DCs比例提高3倍（图3h），并显著增强CD80/86表达和IFN-β分泌（图3i-k）。
     

3. 体内免疫应答评估

   • 近红外成像显示ODS/NP(CG,OVA)在淋巴结的富集量是NP(CG,OVA)的2倍（图5b-d）。
     
   • ELISPOT检测显示免疫后IFN-γ分泌细胞增加（图6l），LDH实验证实细胞毒性T细胞对B16-OVA肿瘤细胞的杀伤效率提升3.85倍（图6m）。
     

4. 抗肿瘤效果验证

   • 预防性接种ODS/NP(CG,OVA)使B16-OVA黑色素瘤模型肿瘤完全抑制（100%保护率），而NP(CG,OVA)仅40%（图7b-e）。
     
   • 在MC38结直肠癌模型中，替换肿瘤新抗原ADPGK肽的纳米疫苗NADS/NP(CG,NA)实现67%保护率（图7g-j）。
     

关键结果与逻辑链条
- 递送效率：ODS的CCR7介导淋巴结靶向（图S6）与PEA的质子海绵效应协同，解决抗原/佐剂胞质共递送难题（图3f-g）。
- 免疫激活：抗原”交叉呈递”（cross-dressing）直接转移MHC-抗原复合物至DCs表面（图3d-e），cdGMP激活STING-TBK1-IRF3通路（图3j），共同提供T细胞活化三信号。
- 治疗优势：相比传统DC疫苗，树突体疫苗具有纳米尺度（~66 nm）、稳定性好（7天粒径不变，图2g）和易储存的特点。

研究结论与价值
科学价值：
1. 首创”树突体吞噬纳米疫苗”平台，通过仿生伪装解决阳离子载体靶向性难题；
2. 阐明抗原自呈递与STING激活的协同免疫机制，为疫苗设计提供新范式。

应用价值：
1. 可扩展至个性化肿瘤新抗原疫苗（如ADPGK肽）；
2. 冻干制剂便于临床转化，优于活细胞疫苗。

研究亮点
1. 方法创新：首次将DCs来源的树突体作为纳米载体，兼具抗原呈递和淋巴结归巢功能；
2. 技术突破：PEA聚合物实现90%以上的抗原/佐剂共包封率；
3. 治疗突破：在两种肿瘤模型中实现完全保护，优于同类疫苗（如Science Advances 2024报道的坏死体疫苗）。

其他价值
该平台可适配其他疾病（如病毒感染），通过替换抗原模块拓展应用场景。作者已通过复旦大学衢州研究院（Quzhou FDU Institute）推进转化研究。