《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）2018年5月10日刊载了一项由Alexander M.M. Eggermont教授领衔的国际多中心III期临床试验（EORTC 1325/KEYNOTE-054），该研究首次证实PD-1抑制剂pembrolizumab作为辅助疗法可显著延长高风险III期黑色素瘤患者的无复发生存期。

一、研究团队与发表信息

本研究由法国Gustave Roussy癌症中心的Alexander M.M. Eggermont教授与荷兰癌症研究所的Christian U. Blank教授共同主导，联合全球23个国家123个中心的科研团队完成。论文并列第一作者为Stefan Suciu和Caroline Robert，于2018年4月15日在线发表于《The New England Journal of Medicine》（NEJM），并于同年5月10日正式见刊（DOI: 10.1056/NEJMoa1802357）。研究由默克公司资助，临床试验注册号为NCT02362594。

二、学术背景与研究目标

科学领域：肿瘤免疫治疗与黑色素瘤辅助治疗。
研究动机：尽管PD-1抑制剂（如pembrolizumab）在晚期黑色素瘤中已显示生存获益，但其在术后辅助治疗中的疗效尚未明确。此前，CTLA-4抑制剂ipilimumab虽获批用于III期黑色素瘤辅助治疗，但毒性较高（45.9%的3-5级不良反应）。本研究旨在评估pembrolizumab（200 mg，每3周一次，持续1年）对比安慰剂在高风险III期黑色素瘤完全切除后的疗效与安全性。
关键科学问题：PD-1抑制剂能否在更低的毒性下延长无复发生存期（RFS）？PD-L1表达是否为疗效预测标志物？

三、研究设计与方法

1. 试验设计
- 研究类型：国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验。
- 患者入组：1019例完全切除的III期黑色素瘤患者（AJCC 2009分期IIIA-IIIC），按1:1随机分为pembrolizumab组（514例）和安慰剂组（505例）。分层因素包括疾病分期（IIIA/IIIB/IIIC淋巴结转移数）和地理区域。
- 治疗方案：静脉注射pembrolizumab（200 mg）或安慰剂，每3周一次，最多18剂（约1年），直至复发或出现不可耐受毒性。

2. 关键实验方法
- PD-L1检测：采用22C3抗体免疫组化法评估肿瘤组织PD-L1表达（评分0-5，≥2分为阳性）。
- 疗效评估：主要终点为全人群和PD-L1阳性亚组的RFS；次要终点包括无远处转移生存（DMFS）、总生存（OS）和安全性。
- 随访与影像学检查：前2年每12周一次CT/MRI，之后每6个月至5年，随后每年一次。

3. 数据分析
- 统计方法：采用Kaplan-Meier法估计RFS，分层Cox模型计算风险比（HR），预设显著性阈值α=1.6%（双侧）。
- 中期分析：2017年10月数据截止时，中位随访15.1个月，独立数据监测委员会建议提前报告结果。

四、主要研究结果

1. 疗效数据
- 全人群：pembrolizumab组12个月RFS率为75.4%（95% CI 71.3-78.9），显著高于安慰剂组的61.0%（95% CI 56.5-65.1），复发或死亡风险降低43%（HR=0.57，98.4% CI 0.43-0.74，p<0.001）。18个月RFS率差异进一步扩大至18.2%（71.4% vs. 53.2%）。
- PD-L1阳性亚组（853例）：HR=0.54（95% CI 0.42-0.69），提示PD-L1状态并非疗效必需条件。
- 远处转移：pembrolizumab组18个月远处转移率16.7%，显著低于安慰剂组的29.7%（HR=0.53，99% CI 0.37-0.76）。

2. 安全性
- 治疗相关不良事件：pembrolizumab组3-5级毒性发生率为14.7%，显著低于ipilimumab历史数据（45.9%）。
- 免疫相关不良事件：内分泌异常（甲状腺功能减退14.3%、甲状腺炎3.1%）最常见，3-4级事件仅7.1%，1例因肌炎死亡。

五、结论与意义

核心结论：pembrolizumab辅助治疗可显著延长高风险III期黑色素瘤患者的RFS，且安全性优于ipilimumab。PD-L1表达状态不影响疗效，提示该疗法适用于更广泛人群。
科学价值：
1. 首次证实PD-1抑制剂在辅助治疗中的生存获益，为临床实践提供新选择。
2. 挑战了PD-L1作为疗效预测标志物的传统观点，推动生物标志物研究转向更综合的评估体系。
应用价值：pembrolizumab可能成为III期黑色素瘤术后标准辅助方案，尤其适用于无法耐受ipilimumab毒性的患者。

六、研究亮点

1. 创新性设计：采用双盲安慰剂对照，严格分层随机化，减少偏倚。
   
2. 临床转化意义：中位随访15个月即显示显著疗效，支持早期干预的重要性。
   
3. 安全性优势：3-5级毒性发生率仅为ipilimumab的1/3，提升治疗依从性。
   

七、其他重要发现

• 亚组分析：无论BRAF突变状态、溃疡与否或淋巴结转移负荷，pembrolizumab均显示一致获益（HR 0.47-0.69）。
  
• 交叉治疗设计：允许安慰剂组复发后交叉使用pembrolizumab，未来可评估其对总生存的影响。
  

局限性：中位随访时间较短，长期生存数据需进一步更新；PD-L1检测方法（22C3抗体）的标准化仍需优化。

本研究为黑色素瘤辅助治疗树立了新标杆，并推动了免疫检查点抑制剂在早期肿瘤中的应用探索。