本文是一篇发表于《Annals of Oncology》2020年7月第31卷第7期的学术综述。第一作者为V. Dunnett-Kane，通讯作者为C. R. Lindsay，作者单位包括曼彻斯特大学NHS基金会信托、曼彻斯特基因组医学中心、克里斯蒂NHS基金会信托肿瘤内科、英国癌症研究中心（CRUK）肺癌卓越中心（伦敦与曼彻斯特）、曼彻斯特大学分子与临床癌症科学部、CRUK曼彻斯特研究所以及曼彻斯特大学生物与健康学院进化与基因组医学部。论文于2020年3月30日在线发表。文章的主题是深入探讨并比较由RAS通路驱动的两种疾病类型：因胚胎系（生殖细胞系）突变引起的遗传性发育障碍（统称为RAS病或RAS病变）与因体细胞突变引起的散发性癌症。综述的核心目标是阐明为何这两类由相似基因突变驱动的疾病，在突变谱和癌症谱上存在显著差异，并探讨这些发现对指导靶向治疗策略的潜在意义。

文章首先系统性地阐述了RAS通路的核心分子机制及其在细胞功能中的关键作用。RAS蛋白是一个小型GTP酶家族，作为关键的分子开关调控下游信号通路，其中RAS-MAPK通路最为著名。RAS的活性由其结合的鸟苷酸（GTP为激活态，GDP为非激活态）状态决定，而GTP与GDP的转换受鸟苷酸交换因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）的精密调控。致癌的RAS突变会破坏GTP水解，导致RAS持续处于激活状态，从而驱动细胞不受控地增殖和生存。值得注意的是，除了RAS基因本身（KRAS， NRAS， HRAS）的突变外，其上游调控因子（如NF1基因编码的神经纤维蛋白是一种重要的RAS GAP）和下游效应因子（如BRAF， MEK）的异常激活同样可以导致RAS-MAPK通路的过度活化。

基于上述背景，文章的核心论点围绕以下三个主要方面展开论述，并提供了详尽的证据和病例数据支持。

第一主要论点：RAS病是一组由胚胎系RAS-MAPK通路基因突变引起的、具有重叠临床特征和癌症易感性的遗传性发育综合征。 文章详细列举并描述了主要的RAS病类型，包括1型神经纤维瘤病（NF1）、努南综合征（NS）、伴多发性雀斑的努南综合征（NSML）、科斯特洛综合征（CS）、心面皮肤综合征（CFC）、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征（CM-AVM）等。尽管这些综合征在临床表现上各有侧重，但它们共享一系列特征，如心脏畸形、颅面部异常、学习障碍以及癌症风险升高。文章以表格和图示形式清晰列出了每种综合征对应的致病基因及其功能（如GAP、GEF、激酶等）。例如，NF1由*NF1*基因突变导致，该基因编码神经纤维蛋白（一种RAS GAP），其功能失活导致RAS信号增强。NF1患者除典型的皮肤表现和神经纤维瘤外，其癌症风险约为普通人群的2.5倍，尤其易患恶性外周神经鞘瘤（MPNST）、胶质瘤、乳腺癌和胃肠道癌症。又如，CS主要由*HRAS*基因的激活突变引起，其突变热点（密码子12和13）与散发性癌症中的致癌*HRAS*突变位点高度重叠。CS患者的癌症风险在RAS病中尤其高，20岁前累积风险达15%，常见恶性肿瘤包括横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤和膀胱癌。这部分论述通过大量的流行病学数据、临床研究引用和基因型-表型关联分析，证实了胚胎系RAS通路突变是这一系列发育障碍和特定癌症易感性的共同遗传基础。

第二主要论点：在散发性癌症中，RAS通路基因的体细胞突变具有独特的突变谱和癌症类型关联，这与RAS病中的情况形成鲜明对比。 文章利用来自cBioPortal等癌症基因组数据库的信息，通过图表直观展示了不同RAS异构体（KRAS， NRAS， HRAS）在各种癌症类型（如胰腺导管腺癌、结直肠腺癌、肺腺癌、皮肤黑色素瘤等）中的突变频率、热点密码子（主要是12、13和61）以及具体的氨基酸替换模式。数据显示，约85%的致癌RAS突变为KRAS，其次为NRAS（11%）和HRAS（4%）。更重要的是，文章指出散发性癌症中的“驱动性”突变（driver mutations）热点与RAS病中的胚胎系突变热点存在显著分离。例如，在散发性癌症中，KRAS和NRAS的突变绝大多数集中于密码子12、13和61；然而，在NS或CFC综合征中，致病的胚胎系KRAS或NRAS突变却出现在其他位置，如密码子14、22、34、36、58、152、153、156等。CS是一个关键例外，其胚胎系HRAS突变恰好位于密码子12和13，与体细胞突变热点重合。此外，文章还深入探讨了NF1基因的体细胞突变，其在黑色素瘤（尤其是促结缔组织增生性黑色素瘤和BRAF/NRAS野生型黑色素瘤）、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、嗜铬细胞瘤等多种散发性癌症中高频出现，而这些癌症类型并非NF1患者的主要风险所在。这部分论述通过详实的癌症基因组学数据对比，清晰地勾勒出体细胞突变与胚胎系突变在RAS通路上的“地形图”差异。

第三主要论点：理解RAS病与散发性RAS驱动癌症在遗传学和病理学上的异同，对于开发和应用靶向RAS通路的疗法具有重要的指导价值，并提出了解释这些差异的潜在生物学假设。 这是文章的升华部分，连接了基础发现与临床转化。作者首先指出，近期针对RAS G12C突变和法尼基转移酶抑制剂等靶向药物在早期临床试验中取得的成功，重新燃起了对RAS通路靶向治疗的热情。在此背景下，厘清上述差异有助于为两类疾病（散发性癌症和遗传性RAS病相关癌症）的精准治疗提供思路。文章进而探讨了造成这些差异的可能原因。对于突变谱的差异，作者引用了一项对胚胎系KRAS突变的功能研究（Gremer et al.， 2011），该研究将胚胎系KRAS突变分为五类，它们虽然也能增加GTP结合的KRAS水平，但多数在生化功能上较弱，或与效应蛋白的相互作用存在缺陷，导致其致癌潜力低于典型的体细胞致癌突变，这可能解释了为何这些突变能以胚胎系形式存活并导致发育综合征而非早期癌变。对于癌症谱的差异，作者提出了几种假设：1）功能衰减假说：胚胎系突变可能致癌性较弱，需要额外的遗传事件（“二次打击”）或特定的细胞环境才能引发癌症，这或许限定了癌症发生的组织类型。例如，NF1相关的体细胞突变常与MAPK通路其他成员（如BRAF）的突变协同作用，而在NF1患者的胚胎系背景下，这种特定的协同事件可能更易发生在某些组织（如神经鞘）。2）发育约束与致死性假说：某些强效的致癌突变（如HRAS G12V）在胚胎期可能是致死性的，因此不会在存活的CS患者中被观察到；偶有存活者也表现出极其严重的表型。这暗示了强大的发育选择压力筛选了能够在胚胎期存活的突变类型。3）组织特异性信号背景假说：不同组织可能对RAS信号强度的敏感性和下游效应网络的依赖性不同，导致相同的突变在不同细胞环境中引发不同的病理结局（发育异常 vs. 癌变）。最后，文章展望了这些认识对治疗的意义，例如针对RAS病患者的癌症监测应集中于其特有的风险谱（如NF1患者的MPNST和胶质瘤，CS患者的横纹肌肉瘤）；而针对散发性RAS突变癌症的靶向药物（如KRAS G12C抑制剂、SHP2抑制剂、MEK抑制剂等），其疗效和耐药机制的研究也可能从RAS病的模型中获得启发，反之亦然。

论文的意义与价值：这篇综述的系统性梳理具有多重重要意义。在科学认知层面，它跨越了癌症遗传学和发育遗传学两个领域，将散发性体细胞突变与遗传性胚胎系突变置于RAS通路这一共同框架下进行比较，揭示了相同的信号通路扰动如何因突变发生时间（胚胎期 vs. 成体）、突变强度、细胞背景和选择压力的不同，导致截然不同的疾病谱系。这一视角深化了对RAS生物学复杂性的理解。在临床实践层面，文章为RAS病患者的临床管理和遗传咨询提供了基于证据的风险评估依据，强调了针对特定综合征进行定向癌症筛查的必要性。在转化医学层面，它为靶向RAS通路的药物研发指明了新的思考方向，例如考虑突变特异性、异构体特异性以及上下游节点的协同靶向策略，并提示针对RAS病本身（如血管畸形）也可能存在靶向治疗的机会。总而言之，该文不仅是一篇信息密集的领域综述，更提供了一个重要的概念框架，推动研究者思考致癌突变在发育与疾病中的双重角色，并为实现更精准的RAS通路靶向治疗铺平了道路。