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作者与机构信息
本文由Abhishek Bharadwaj Sharma（卢森堡健康研究院Norlux神经肿瘤实验室）、Stefan Dimitrov（法国格勒诺布尔阿尔卑斯大学、土耳其伊兹密尔生物医学与基因组中心）、Ali Hamiche（法国斯特拉斯堡大学IGBMC研究所）和Eric Van Dyck（卢森堡健康研究院）共同完成，于2018年12月27日在线发表于期刊《Nucleic Acids Research》2019年第47卷第3期。论文标题为《Centromeric and ectopic assembly of CENP-A chromatin in health and cancer: old marks and new tracks》，聚焦于组蛋白变体CENP-A（centromere protein A，着丝粒蛋白A）在健康与癌症中的表观遗传调控机制及其病理意义。

论文主题与核心观点

1. CENP-A核小体的结构特异性及其功能

CENP-A是组蛋白H3的变体，通过其独特的结构赋予着丝粒表观遗传特性。与经典H3核小体相比，CENP-A核小体具有以下特征：
- L1环区插入：CENP-A的L1环含有R80和G81两个保守残基，可特异性结合CCAN（constitutive centromere-associated network，组成型着丝粒相关网络）复合物中的CENP-N，这对动粒组装至关重要。
- 柔性DNA末端：CENP-A核小体仅包裹123 bp DNA（而非H3的146 bp），其末端高度灵活，阻碍连接组蛋白H1的结合，从而维持开放的染色质构象，促进动粒复合物结合。
- 异质性核小体：在癌细胞中发现的CENP-A/H3.3异型核小体兼具H3和CENP-A的物理特性，可能通过H3.3的翻译后修饰（PTMs）参与肿瘤发生。

支持证据：通过X射线晶体学（PDB 3AN2）和冷冻电镜解析CENP-A核小体结构，结合微球菌核酸酶消化实验验证其柔性DNA末端（Tachiwana et al., 2011; Sekulic et al., 2010）。

2. 着丝粒染色质的表观遗传特征与CENP-A沉积机制

中心染色质（centrochromatin）具有独特的组蛋白修饰模式：
- 转录许可性标记：如H3K4me2和H3K36me2，而抑制性标记（如H3K9me3）仅存在于周边异染色质区。
- 动态调控：H3K9乙酰化（H3K9ac）的短暂窗口期与CENP-A沉积所需分子（如HJURP和MIS18复合物）的定位相关。

沉积机制：
- HJURP依赖途径：在G1期，HJURP（Holliday junction recognition protein，霍利迪连接体识别蛋白）作为CENP-A的分子伴侣，被MIS18复合物招募至着丝粒。
- 转录依赖性：着丝粒DNA的低水平转录产生的非编码RNA（ncRNA）通过稳定CENP-C和招募HJURP促进CENP-A沉积（McNulty et al., 2017）。

实验支持：使用人工着丝粒系统（如人类人工染色体HAC）和表观遗传工程（如TetR/LacI靶向系统）证明H3K9ac和H3K4me2对CENP-A沉积的必需性（Molina et al., 2016）。

3. CENP-A的异位沉积与癌症的关联

病理机制：
- 过表达与异位定位：癌细胞中CENP-A过表达导致其异位沉积于端粒、基因启动子等区域，形成异型核小体（如CENP-A/H3.3），可能通过干扰转录调控或引发染色体不稳定（CIN）促进肿瘤进展。
- 分子伴侣转换：在癌细胞中，CENP-A的异位沉积依赖H3.3的分子伴侣DAXX（而非HJURP），与基因组不稳定性和耐药性相关（Athwal et al., 2015）。

临床意义：
- 预后标志物：CENP-A过表达与结直肠癌、乳腺癌等恶性进展和不良预后显著相关（Sun et al., 2016）。
- 治疗靶点：靶向HJURP或DAXX可选择性杀伤p53缺失的癌细胞（Filipescu et al., 2017）。

4. 癌症中CENP-A失调的表型与分子模型

• 染色体不稳定性（CIN）：异位CENP-A通过耗竭动粒关键组分（如CENP-T和NUF2）削弱天然动粒功能，导致染色体错误分离（Shrestha et al., 2017）。
  
• 合成致死策略：p53缺失肿瘤依赖HJURP维持高增殖，其抑制可诱发凋亡（图4a）。
  

实验模型：CRISPR-Cas9筛选和原代细胞模型揭示CENP-A/HJURP轴在肿瘤存活中的必要性。

论文的价值与意义
1. 理论贡献：系统整合了CENP-A核小体结构、着丝粒表观遗传调控和癌症关联的最新发现，提出“异型核小体驱动肿瘤发生”的假说。
2. 技术创新：强调表观遗传工程（如HAC和靶向染色质修饰酶）在机制研究中的关键作用。
3. 临床转化：为基于CENP-A过表达的癌症诊断和靶向治疗提供分子基础。

亮点：
- 首次综述CENP-A/H3.3异型核小体在癌症中的病理作用。
- 提出“中心染色质抵抗异染色质沉默”的动态平衡模型（Martins et al., 2018）。
- 揭示DAXX介导的异位沉积是CIN的新机制。

其他有价值内容
- 讨论了H3.3突变（如K27M/G34R）与CENP-A沉积的潜在关联，为神经胶质瘤研究提供新视角。
- 提出非B型DNA结构（如R-loop）在着丝粒功能中的可能作用，有待实验验证。

（注：文中所有专业术语首次出现时均标注英文原词，实验数据及模型均引用原文文献。）