这篇文档是一篇发表于学术期刊《Molecular Neurobiology》2025年第62卷的综述文章，标题为“探索BDNF/TrkB与AC/cAMP/PKA/CREB信号通路之间的联系：神经保护的潜力及神经系统疾病的治疗靶点”。其主要作者包括Abhishek Kumar Gupta、Sumedha Gupta、Sidharth Mehan、Zuber Khan、Ghanshyam Das Gupta和Acharan S. Narula，他们分别来自印度ISF药学院（隶属于IK Gujral Punjab技术大学）以及美国的Narula Research公司。该文章于2025年2月11日收稿，2025年5月9日在线发表。
本文的核心主题是深入探讨脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor， BDNF）及其高亲和力受体酪氨酸激酶受体B（Tropomyosin receptor kinase B， TrkB）与腺苷酸环化酶（Adenylyl cyclase， AC）/环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate， cAMP）/蛋白激酶A（Protein kinase A， PKA）/cAMP反应元件结合蛋白（cAMP response element-binding protein， CREB）这两条关键细胞内信号通路之间的复杂相互作用、它们在维持神经系统正常功能中的核心作用、其在神经退行性疾病（Neurodegenerative diseases， NDDS）和神经精神疾病（Neuropsychiatric disorders， NPDS）发病机制中的失调，以及基于这些通路的潜在神经保护策略和治疗靶点。
文章首先强调了神经系统疾病，特别是NDDS（如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症）和NPDS（如抑郁症、自闭症谱系障碍、精神分裂症），对全球公共卫生造成的沉重且日益增长的负担。这突显了理解其背后生化机制的紧迫性。细胞信号传导是细胞感知、处理信息并做出适当生物反应的基础，其在大脑中的失调是诸多神经系统疾病发生的关键因素。在此背景下，文章将BDNF/TrkB和AC/cAMP/PKA/CREB通路确立为综述焦点，因为它们共同构成了调节神经可塑性、神经元存活、认知功能（如学习记忆）的核心网络。
文章的第一个主要观点是详细阐述了BDNF/TrkB信号通路的生理功能、分子结构及其在神经系统中的核心作用。 BDNF是一种广泛分布于大脑的神经营养因子，对于突触可塑性、神经发生、神经元分化与存活至关重要。它通过结合并激活其特异性高亲和力受体TrkB（全长型）来发挥作用。TrkB受体激活后，会引发其细胞内酪氨酸残基的自磷酸化，进而招募下游适配蛋白，主要激活三条经典的下游信号级联反应：1）磷脂酶Cγ（PLCγ）通路，产生三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG），导致细胞内钙离子（Ca²⁺）浓度升高，激活钙调蛋白（Calmodulin， CaM）和蛋白激酶C（PKC）；2）磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路，促进细胞存活并抑制凋亡；3）Ras/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/细胞外信号调节激酶（ERK）通路，调节基因转录和细胞生长。这些通路最终汇聚于激活转录因子CREB，CREB磷酸化后进入细胞核，结合到靶基因（包括BDNF基因自身）的cAMP反应元件（CRE）上，启动诸如BDNF、Bcl-2等促进神经元存活和可塑性的基因转录，形成一个正反馈环路。文章特别指出，BDNF前体（proBDNF）若与另一种低亲和力受体p75神经营养因子受体（p75NTR）结合，则会激活截然不同的信号通路（如JNK、RhoA），导致突触修剪和细胞凋亡，这表明BDNF的成熟过程及其与不同受体的结合决定了其功能的双重性。文中图1直观地展示了这一生理性BDNF/TrkB信号网络。
文章的第二个主要观点是系统解析了AC/cAMP/PKA/CREB信号通路的组成、调控及其神经生物学功能。 腺苷酸环化酶（AC）是催化ATP生成第二信使cAMP的关键酶。大脑中存在多种AC亚型（AC1-AC9），它们受到G蛋白偶联受体（GPCR）的精细调控（Gs蛋白激活，Gi/o蛋白抑制），并对钙离子等信号产生不同响应，从而在特定脑区（如海马体、皮层）调节记忆、学习和突触可塑性。cAMP产生后，其主要效应分子之一是蛋白激酶A（PKA）。PKA由两个调节亚基和两个催化亚基组成。当cAMP与调节亚基结合后，催化亚基被释放并活化，进而磷酸化包括CREB在内的众多底物蛋白。此外，cAMP还能通过直接激活交换蛋白（EPAC）、环核苷酸门控离子通道等发挥作用。磷酸化的CREB是基因表达的关键调控开关，它驱动一系列与神经元适应、存活和可塑性相关基因的转录。文章强调，这一通路不仅接受神经递质（如多巴胺、去甲肾上腺素）通过GPCR的输入，其输出——CREB介导的基因表达——又能反过来增强BDNF等神经营养因子的合成，从而与BDNF/TrkB通路紧密耦合。文中图2描绘了AC/cAMP/PKA/CREB通路的生理功能。
文章的第三个也是核心观点，是深入探讨了BDNF/TrkB与AC/cAMP/PKA/CREB两条通路之间复杂的相互作用与交叉对话，并阐明这种相互作用如何共同协调关键的神经生物学过程。 文章指出，这两条通路并非独立运作，而是构成了一个高度整合的信号网络。一方面，BDNF激活TrkB后，可通过其下游的MAPK/ERK和Ca²⁺信号直接或间接地增强CREB的磷酸化。另一方面，AC/cAMP/PKA通路的激活，通过CREB上调BDNF的转录和表达，为TrkB信号提供了更多的配体，形成了一个自我强化的正反馈循环。这种相互作用在突触可塑性的长时程增强（LTP）、神经元存活与分化、以及学习记忆的巩固中扮演着枢纽角色。例如，在学习过程中，神经活动引起Ca²⁺内流，既可能通过CaM直接激活AC，促进cAMP/PKA/CREB通路，也可能通过激活TrkB下游的PLCγ通路增加Ca²⁺释放，协同激活CREB，最终导致突触结构蛋白和功能蛋白的持久改变，形成记忆痕迹。文中图3综合展示了这两条通路相互作用的全貌。
文章的第四个主要观点是详细分析了上述信号网络在神经系统疾病状态下的失调，并分别阐述了其在神经精神疾病和神经退行性疾病中的具体病理机制。 文章将疾病相关的通路失调分为两大类进行阐述。对于神经精神疾病（NPDS），如图4所示，通路失调往往表现为功能性的失衡和信号减弱。例如，在抑郁症中，应激等因素可能导致皮质醇水平升高，抑制BDNF表达和CREB磷酸化，同时可能伴随AC活性降低或磷酸二酯酶（PDE4）活性升高，导致cAMP水平下降，PKA和CREB活性不足，最终造成海马体神经发生减少和突触可塑性受损，引发情绪和认知症状。在自闭症谱系障碍（ASD）中，文章提到了与PI3K/Akt/mTOR通路过度激活相关的机制，这可能通过负反馈抑制或间接作用干扰BDNF/TrkB和CREB的正常功能，影响突触发育和修剪。
对于神经退行性疾病（NDDS），如图5所示，通路失调通常是进行性且与不可逆的病理蛋白积累和慢性炎症相关。在阿尔茨海默病（AD）中，β-淀粉样蛋白（Aβ）寡聚体和过度磷酸化的Tau蛋白可以破坏TrkB受体的运输和信号转导，抑制PI3K/Akt通路，同时可能损害AC的功能，导致cAMP产生减少。这削弱了CREB介导的神经保护基因转录，并减少了BDNF的表达，形成一个恶性循环，加速神经元死亡和突触丢失。此外，proBDNF/p75NTR通路的相对增强也可能促进凋亡。在帕金森病（PD）中，α-突触核蛋白聚集、线粒体功能障碍和氧化应激会损害多巴胺能神经元，而多巴胺D1/D2受体信号通过GPCR影响AC/cAMP通路。多巴胺能神经元的丧失和突触前末梢的退化会直接导致纹状体区域BDNF输送减少和TrkB信号减弱，加剧神经元退行性变。在多发性硬化症（MS）中，慢性神经炎症产生的促炎细胞因子（如TNF-α）和活性氧（ROS）可以下调TrkB和AC的表达，抑制整个神经保护信号网络，同时脱髓鞘本身也会破坏神经元和胶质细胞之间的正常信号通讯。
文章的第五个主要观点是指出了以该信号网络为靶点进行神经保护治疗的潜力、当前面临的挑战以及未来的发展方向。 文章认为，增强BDNF/TrkB信号或上调AC/cAMP/PKA/CREB通路活性是极具前景的治疗策略。潜在的干预手段包括：开发选择性的TrkB受体小分子激动剂或正性变构调节剂；使用PDE4抑制剂（如罗氟司特）来提升细胞内cAMP水平；设计能够激活特定AC亚型的药物；以及应用直接激活CREB转录活性的化合物。然而，文章也清醒地指出了面临的重大挑战：1） 通路复杂性：信号网络内部存在大量交叉对话和反馈调节，靶向单一节点可能产生不可预知的脱靶效应或补偿性改变。2） 受体亚型多样性：TrkB存在全长型（激酶活性）和截短型（负调控）多种亚型，AC有9种以上亚型，它们在脑内分布和功能各异，需要开发高选择性的调节剂。3） 血脑屏障穿透：大多数大分子（如BDNF蛋白）和部分小分子难以有效进入中枢神经系统。4） 递送精准性：如何将治疗药物特异性地递送至病变脑区或特定细胞类型，以避免全身或非靶向副作用。
针对这些挑战，文章展望了未来的发展方向：1） 新型递送系统：利用纳米颗粒、外泌体或工程化病毒载体（如腺相关病毒AAV）实现药物的脑靶向递送和控释。2） 基因治疗：通过病毒载体在特定脑区过表达BDNF、TrkB或组成型活性CREB，提供长期的神经保护支持。3） 组合疗法：同时靶向该网络中的多个节点或联合其他作用机制的药物（如抗炎、抗氧化），以产生协同效应。4） 个性化医疗：基于患者的遗传背景（如BDNF Val66Met多态性）和疾病特定病理特征，制定个体化的治疗方案。
最后，文章总结了其核心价值与意义。 这篇综述系统地整合了BDNF/TrkB和AC/cAMP/PKA/CREB这两条核心神经保护信号通路的最新知识，清晰地阐明了它们在生理状态下相互协作维持大脑健康、在病理状态下失调共同导致神经系统疾病的二元框架。它不仅提供了深入的基础理论梳理，更重要的是，通过对通路失调机制的分解，为理解复杂神经系统疾病的共性病理过程提供了新的视角。文章所归纳的潜在治疗靶点和未来研究方向，为从事神经科学、药理学和神经病学研究的科研人员及药物研发者指明了具有转化潜力的探索路径。最终，通过深化对这一复杂信号网络的理解并克服相关挑战，有望开发出能够有效延缓甚至逆转神经退行性进程、改善神经精神症状的创新疗法，从而提升神经保护水平和认知韧性，改善患者的生活质量。