肺癌下一代免疫疗法的前沿进展与挑战
作者及机构
本综述由Shen Zhao（中山大学肿瘤防治中心医学肿瘤科）、Hongyun Zhao（中山大学肿瘤防治中心临床研究部）、Weiwei Yang和Li Zhang（通讯作者）共同完成，发表于Nature Reviews Clinical Oncology期刊（2024年）。
主题与背景
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占85%，小细胞肺癌（SCLC）占15%。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs，如PD-1/PD-L1和CTLA4抗体）显著改善了肺癌治疗，但多数患者面临原发性或获得性耐药问题。本文系统综述了针对耐药机制的新型免疫疗法，包括双特异性抗体、免疫细胞衔接器、过继性细胞疗法和癌症疫苗，并探讨了其临床转化面临的挑战。
主要观点与论据
免疫耐药机制与肿瘤微环境（TME）分型
- 免疫分型：根据TME特征，肺癌可分为“热肿瘤”（免疫炎症型，高PD-L1表达和T细胞浸润）、“冷肿瘤”（免疫荒漠型，低免疫浸润）和“免疫排斥型”（T细胞被基质屏障阻隔）。
- 耐药机制：热肿瘤的耐药与替代免疫检查点上调或T细胞耗竭相关；冷肿瘤因缺乏效应T细胞浸润而耐药；免疫排斥型肿瘤则因CAFs（癌症相关成纤维细胞）和TAMs（肿瘤相关巨噬细胞）阻碍T细胞接触癌细胞。
- 证据支持：多项临床试验（如IMpower150、ORIENT-31）显示，抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）联合ICIs可克服EGFR突变NSCLC的原发性耐药。
新型免疫检查点调节剂
- 双特异性抗体：
- Ivonescimab（PD-1×VEGF双抗）：在中国获批用于EGFR突变NSCLC（HARMONI-A试验，中位PFS 7.1 vs 4.8个月，HR 0.46）。
- Bintrafusp alfa（PD-L1×TGFβ抑制剂）：虽在III期试验中未优于帕博利珠单抗，但在新辅助治疗中显示潜力（SHR-1701试验，手术转化率30%）。
- 共靶向策略：
- PD-1×CTLA4双抗（如Cadonilimab）：在宫颈癌获批，但在NSCLC中单药疗效有限（ORR 10%）。
- LAG3、CD73和NKG2A靶点：Relatlimab（LAG3抗体）联合纳武利尤单抗在PD-L1阳性NSCLC中展现协同效应（ORR 51.3% vs 43.7%）。
免疫细胞衔接器（TCEs）的突破
- Tarlatamab（DLL3×CD3双抗）：在SCLC中ORR达40%（DELLPHI-301试验），获FDA批准，成为首个靶向神经内分泌肿瘤的TCE。
- TCR样TCEs：如靶向PRAME的Brenetafusp（IMmtac技术）和靶向p53 R175H突变肽的CLSP-1025，拓展了细胞内抗原靶向的可能性。
过继性细胞疗法（ACT）的探索
- TCR-T细胞：靶向NY-ESO-1/MAGE-A10的Letetresgene autoleucel在NSCLC中ORR仅8%，提示需优化靶点选择。
- 肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）疗法：Lifileucel联合帕博利珠单抗在ICI初治NSCLC中ORR达64.3%，但EGFR突变型疗效较差（ORR 12.5%）。
治疗性癌症疫苗的现状
- 基于共享抗原（如MUC1）、个性化新抗原或匿名抗原的疫苗虽安全性良好，但临床响应有限。例如，Neo-TCR-P1（靶向新抗原库）在NSCLC中仅1例疾病稳定。
挑战与未来方向
- 毒性管理：双特异性抗体和TCEs需平衡疗效与细胞因子释放综合征（CRS）风险。
- 生物标志物：PD-L1和TMB预测价值有限，需开发整合TME多组学的动态标志物。
- 联合策略：如ICIs与代谢调节剂（如IDO抑制剂）或表观遗传药物联用可能逆转耐药。
论文价值
本文全面梳理了肺癌免疫疗法的创新策略，尤其强调了双特异性抗体和TCEs的临床转化成功案例（如Ivonescimab和Tarlatamab），为克服耐药提供了路线图。同时，指出ACT和疫苗的局限性，呼吁进一步优化靶点选择和递送技术。其机制驱动的分类框架（如免疫分型）为未来研究设计提供了理论依据。
亮点
- 临床转化里程碑：首次系统总结DLL3×CD3双抗在SCLC中的突破性疗效。
- 多靶点整合视角：对比PD-(L)1与其他免疫检查点（如TIGIT、TIM3）联用的成败经验。
- 技术前沿覆盖：涵盖从传统抗体到TCR样TCEs、Trispecifics等下一代技术。
（注：全文术语首次出现均标注英文，如“免疫检查点抑制剂（ICIs）”“癌症相关成纤维细胞（CAFs）”。）