本文由Ze Xiang（浙江大学医学院）、Menglu Hua（浙江大学医学院）、Zhou Hao（浙江大学医学院附属杭州胸科医院）等学者共同完成，通讯作者为Jian Wu（南京医科大学附属苏州医院）。该综述于2022年2月24日发表于免疫学领域期刊*Frontiers in Immunology*（影响因子：7.561），属于”Alloimmunity and Transplantation”专题部分。
胃肠道癌症（gastrointestinal cancers, GI cancers）作为全球最常见的恶性肿瘤，包括食管癌（EC）、胃癌（GC）、肝癌（LC）、结直肠癌（CRC）和胰腺癌，具有高发病率和高死亡率的特点。间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）因其强大的免疫调节能力、高分化潜能和自我更新特性，在肿瘤微环境中扮演复杂角色。近年来大量研究表明，MSCs可通过细胞间直接作用或分泌细胞因子/exosomes等方式，对胃肠道癌症产生双向调控作用——既可能促进肿瘤生长转移，也可能抑制肿瘤进展。本文系统综述了MSCs在五种主要胃肠道癌症中的分子机制和治疗潜力，旨在为临床治疗提供新的靶点和策略。
在抑制作用方面：(1) 人脐带间充质干细胞（human umbilical cord mesenchymal stem cells, hUC-MSCs）与EC9706细胞融合后，通过诱导促凋亡信号和DUSP6负反馈机制抑制肿瘤生长（Wang et al, 2012）；(2) 腺病毒介导的TRAIL（TNF-related apoptosis-inducing ligand）基因转导MSCs可诱导食管癌细胞凋亡（Li et al, 2014）。
在促进作用方面：(1) 骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells, BMSCs）来源的外泌体miR-19b-3p通过靶向SOCS1促进食管癌进展（Deng et al, 2021）；(2) 肿瘤细胞可募集MSCs促进迁移和侵袭（Yang et al, 2014）。
分子机制上，hUC-MSCs来源的外泌体可通过传递miR-375抑制ENAH表达，进而阻碍食管鳞癌发展（He et al, 2020），表明外泌体miRNAs是关键的调控媒介。
促癌机制包括：(1) 巨噬细胞激活的MSCs通过NF-κB通路获得促炎表型（Zhang et al, 2019）；(2) GC-MSCs分泌IL-8通过STAT3/mTOR-c-Myc轴上调PD-L1表达，诱导免疫逃逸（Sun et al, 2018）；(3) MSC调控的lncRNA MACC1-AS1通过脂肪酸氧化促进化疗耐药（He et al, 2019）。
抑癌作用表现为：(1) 携带LIGHT基因的hUC-MSCs对胃癌细胞有杀伤效应（Zhu et al, 2013）；(2) IL-6预处理的hUC-MSCs可抑制细胞增殖并诱导凋亡（Wang et al, 2015）。
治疗应用方面，荧光磁性纳米颗粒标记的MSCs可实现体内靶向成像和热疗（Ruan et al, 2012），而携氧MSCs能增强化疗效果（Zhou et al, 2019）。特别值得注意的是，GC-MSCs通过破坏Treg/Th17平衡损害抗肿瘤免疫应答（Wang et al, 2017），这为免疫治疗提供了新靶点。
促转移机制：(1) HCC相关MSCs通过DNM3OS/KDM6B/TIAM1轴促进转移（Wang et al, 2021）；(2) 炎症微环境中的MSCs通过TGF-β诱导上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）增强侵袭（Liu et al, 2016）；(3) LC-MSCs分泌S100A4上调miR-155，增加MMP9表达（Yan et al, 2013）。
抑癌作用：(1) IFN-β基因修饰的BMSCs通过抑制AKT/FOXO3a通路抑制HCC（Xie et al, 2013）；(2) 脐带间充质干细胞（umbilical cord mesenchymal stem cells, UC-MSCs）下调AFP、Bcl-2和survivin诱导凋亡（Tang et al, 2016）；(3) BMSCs外泌体miR-338-3p通过靶向ETS1抑制HCC进展（Li et al, 2021）。
治疗策略上，携带可溶性TRAIL（secretable form of TRAIL, STTRAIL）的MSCs可抑制射频消融后HCC复发（Deng et al, 2014），而条件复制腺病毒装载的MSCs能特异性清除术后残留HCC细胞（Yuan et al, 2016）。
促癌证据：(1) MSCs通过AMPK/mTOR介导的NF-κB激活促进CRC进展（Wu et al, 2016）；(2) CRC-MSCs通过IL-6/JAK2/STAT3信号增强迁移（Zhang et al, 2018）；(3) BMSCs通过旁分泌神经调节蛋白1/HER3驱动发展（De Boeck et al, 2013）。
抑癌机制：(1) BMSCs外泌体miR-16-5p通过下调ITGA2抑制CRC（Xu et al, 2019）；(2) MSC诱导Treg细胞分化通过Smad2抑制结肠炎相关CRC（Tang et al, 2015）；(3) MSC外泌体miR-3940-5p靶向整合素α6抑制EMT（Li et al, 2021）。
在治疗应用方面，IL7-IL12工程化MSCs可增强CAR-T细胞对CRC的攻击（François et al, 2019），而溶瘤呼肠孤病毒搭载的MSCs显示出增强的抗肿瘤活性（Babaei et, 2020）。
促进展机制：(1) 胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）中MSCs通过Notch信号维持肿瘤干细胞特性（Kabashima et al, 2013）；(2) hUC-MSCs外泌体通过传递miR-100-5p加速PDAC生长（Ding et al, 2020）。
抑癌作用：(1) IL10修饰的hMSCs通过抑制IL6/TNF-α分泌和血管生成抑制肿瘤（Mohr et al, 2016）；(2) BMSCs外泌体miR-126-3p靶向ADAM9促进凋亡（Wu et al, 2021）；(3) MSCs-IL15可诱导肿瘤特异性T细胞免疫记忆（Jing et al, 2018）。
基因治疗方面，光化学内化技术可提高hMSCs中TRAIL基因的转染效率（Han et al, 2019），而MSCs介导的NIS基因递送联合131I应用能显著延缓肿瘤生长（Schug et al, 2016）。
本文总结出MSCs调控GI cancers的三大共性机制：(1) Wnt信号通路在GC和LC中起核心作用；(2) IL-6/IL-8等白细胞介素家族是关键效应分子；(3) 外泌体及其携带的miRNAs是重要媒介。特别值得注意的是，MSCs在化疗耐药方面扮演双重角色：既可通过脂肪酸氧化等途径诱导耐药（He et al, 2019），也能通过氧载体功能增强化疗敏感性（Zhou et al, 2019）。
本综述的系统性价值体现在：(1) 首次全面比较了MSCs在五种GI cancers中的差异作用；(2) 揭示了外泌体介导的”双向调控”新范式；(3) 提出了基于MSCs特性的四种治疗策略：基因载体、药物递送、免疫调节和微环境重塑。临床转化方面，作者特别强调需要解决MSCs的促瘤风险，建议通过预处理（如IL-6刺激）或基因编辑（如TRAIL转导）增强其安全性。
尽管MSCs研究取得重大进展，但仍有多个关键问题待解：(1) 同一MSCs在不同GI cancers中作用相反的分子基础；(2) 外泌体miRNAs的靶向递送技术；(3) 临床级MSCs制备标准的建立。此外，作者指出猪源MSCs（Groth et al, 2012）等异种应用可能突破自体MSCs的数量限制，这为规模化治疗提供了新思路。