这项研究报告发表于《Cancers》期刊2025年10月28日，由来自美国Mayo Clinic、美国国立癌症研究所、北卡罗来纳大学等多家顶尖机构的Minji K. Lee等13位研究者共同完成。论文标题为《心理测量学特性与可解释性：PRO-CTCAE®平均综合评分作为症状性不良事件负荷的汇总指标》。
研究的学术领域属于临床肿瘤学和患者报告结局测量方法学。背景在于，癌症患者在接受治疗期间常经历由疾病和治疗副作用带来的多种症状负担。美国国家癌症研究所开发的“不良事件通用术语标准患者报告结局版本”通过患者自报的124个项目评估78种症状性不良事件，为理解治疗耐受性提供了关键数据。然而，如此大量的单项数据给临床分析和解读带来了挑战，尤其是在需要跨治疗组或时间点进行整体比较时。虽然此前已有研究尝试建立汇总指标，如侧重于最严重事件的“毒性指数”，但可能低估了多个中等程度不良事件的累积负担。因此，本研究提出了一个新的汇总指标——平均综合评分，即对特定时间点所有关注的不良事件项的综合评分求取平均值，旨在提供一个计算简单、范围在0-3之间的连续评分，以反映患者在单次评估时的总体症状负担。本研究的目标是评估ACS在肺癌、乳腺癌和头颈癌患者中的心理测量学特性（包括结构效度、信度）及其临床可解释性，以确定其是否可作为衡量整体症状负担的有效且实用的汇总指标。
研究的详细工作流程如下。首先，研究者进行了一项二次分析，使用了来自一项大规模多中心PRO-CTCAE验证研究的数据。该原始研究在ClinicalTrials.gov注册编号为NCT02158637，涉及940名正在接受或即将开始化疗和/或放疗的成年癌症患者。本研究从原始数据集中提取了三个癌症特异性队列：肺癌队列183人，乳腺癌队列260人，头颈癌队列146人。所有分析均基于患者入组时的基线数据。研究关注的不良事件项并非随意选择，而是基于前期混合方法研究（通过定性与定量结合）针对特定癌症类型及治疗模式识别出的最相关症状项：肺癌8项，乳腺癌16项，头颈癌17项。每个PRO-CTCAE症状项可能评估频率、严重程度和/或对日常活动的干扰，患者采用0-4级李克特量表进行回答。为了将多个属性合并为一个单一的代表性值，研究使用了“toxscores”函数进行计算，得到每个症状项的“综合评分”，该评分将原始的多个属性等级映射为一个0到3的整数等级。关键指标ACS即为每个参与者在同一时间点上，所有选定症状项的综合评分的平均值。
在数据分析流程上，研究包含以下几个主要步骤，以全面检验ACS的属性：1. 处理数据缺失：由于研究设计采用了轮询管理以减少患者负担，部分PRO-CTCAE项存在“设计性缺失”。研究假设数据为随机缺失，并使用R软件中的“missForest”包进行了多重插补，纳入的变量包括EORTC QLQ-C30量表分、PRO-CTCAE综合评分以及人口学和临床特征，以最大限度地保留样本量用于后续分析。2. 评估内部结构与效度：首先，计算了各症状项综合评分之间的斯皮尔曼相关系数，以观察其关联性。其次，通过主成分分析和特征值比率检验来确定数据中应保留的因子或成分数量。特征值比率结果表明，所有三个队列的数据均支持保留一个主要成分。接着，采用对角加权最小二乘法估计进行验证性因子分析，以检验单因子模型的拟合优度，评估指标包括比较拟合指数、Tucker-Lewis指数、近似误差均方根和标准化残差均方根。此外，还计算了McDonald‘s ω系数作为信度指标，其优于传统的克朗巴赫α系数，因其不假设各条目负荷相等。最后，通过计算ACS与CFA因子得分、以及ACS与主成分分析中第一主成分的相关系数，来评估ACS的结构效度。3. 基于与其他变量关系的证据：为评估同时效度，计算了ACS与欧洲癌症研究与治疗组织生命质量核心量表总结分数的皮尔逊相关系数。QLQ-C30总结分数是经过验证的、能预测生存预后的整体健康状态指标，与ACS预期高度相关。4. 评估症状项数量减少的影响：考虑到实际试验中可能只关注少数核心症状，研究以乳腺癌和头颈癌队列为例，探究当ACS基于逐渐减少的症状项计算时，其信度和效度如何变化。具体做法是，根据先前研究确定的症状重要性排序，从最不重要/最少报告的症状开始，逐步移除，直到仅剩3个症状项。在每个缩减步骤中，重新计算主成分分析方差解释率、McDonald‘s ω、CFA拟合指数、缩减集ACS与完整集ACS的相关性、以及与QLQ-C30总结分的相关性。5. 评估ACS的敏感性与临床可解释性：使用潜在剖面分析，以肺癌队列为例，探索ACS是否能区分具有不同症状特征的患者亚组。LPA是一种以个体为中心的分析方法，旨在基于患者在多个症状项上的得分模式，识别出同质性的潜在类别。研究者拟合了包含1到6个潜在类别的模型，并根据贝叶斯信息准则、熵值、类别样本量和临床可解释性，最终选择了4类别解决方案。然后，研究者比较了不同潜在类别之间的ACS值，并绘制了各类别在8个症状项上的平均综合评分剖面图，以直观展示症状特征。
研究的主要结果如下。患者与症状分布：三个队列的人口学特征显示，样本在年龄、性别、种族等方面具有多样性。症状分布显示，肺癌队列最常见的症状为疲劳、咳嗽、呼吸急促和疼痛；乳腺癌队列为疲劳、疼痛、失眠和关节痛；头颈癌队列为疲劳、口干、吞咽困难、失眠和味觉改变。情绪困扰（如悲伤、焦虑）在肺癌和头颈癌队列中也较普遍。结构效度与信度：症状项综合评分间的平均斯皮尔曼相关系数为中等程度。主成分分析显示，第一主成分解释了总方差的36%-43%，特征值比率检验支持保留单个成分。验证性因子分析表明，单因子模型在各队列中均显示出良好或可接受的拟合。因子负荷显示，对整体症状负担潜在因子贡献最大的症状因癌症类型而异：肺癌为疲劳、疼痛、食欲下降和呼吸急促；乳腺癌为疲劳、注意力、记忆力和疼痛；头颈癌为吞咽困难、口干、味觉改变和食欲下降。ACS的分布显示，其均值在肺癌队列为0.99，乳腺癌为0.75，头颈癌为0.90。McDonald‘s ω信度系数较高。更重要的是，ACS与CFA因子得分及第一主成分均呈现极强的相关性，Pearson相关系数分别高达0.969-0.977和0.996-0.999，这有力证明了ACS能够极好地代表潜在的整体症状负担构念。同时效度：ACS与EORTC QLQ-C30总结分数高度相关，相关系数分别为0.85、0.84和0.83，为其同时效度提供了强有力的支持证据。缩减症状项的影响：研究发现在乳腺癌和头颈癌队列中，即使将用于计算ACS的症状项数量逐步减少至3项，由缩减集计算出的ACS与完整集计算出的ACS仍保持高度相关。虽然McDonald‘s ω系数和与QLQ-C30总结分的相关性会随着项数减少而略有下降，但CFA模型的相对拟合指数仍保持优秀，且缩减集的ACS与完整集的ACS相关性均高于0.87，表明即使使用少量核心症状项，ACS仍然能够有效且可靠地估计总体负担。潜在剖面分析与临床可解释性：在肺癌队列的LPA中，四类别解决方案被确定为最佳模型。四个潜在类别呈现出截然不同的症状特征模式：类别1为低负担组，所有症状均较低；类别2为高负担组，所有症状均较高；类别3和类别4则表现出具有特异性的中等负担模式。尽管类别3和类别4的ACS平均值非常接近，但类别3的特征是呼吸急促、食欲下降和疲劳尤为突出，而类别4的特征是便秘、疼痛和疲劳更为显著。这一关键发现表明，相似的ACS总分背后，可能隐藏着临床上迥异的症状体验组合。
研究的结论是，PRO-CTCAE平均综合评分是一种心理测量学特性优良、计算简便的汇总指标，适用于在单一时间点上衡量和比较患者报告的整体症状性不良事件负担。它在肺癌、乳腺癌和头颈癌患者中均表现出良好的结构效度、高信度和强同时效度。即使在纳入的症状项数量大幅减少的情况下，其核心测量属性依然稳固，这增加了其在资源有限或关注特定毒性的研究场景中的实用性。然而，研究同时揭示了一个至关重要的局限性：ACS作为一个总分，虽然能有效区分总体负担的高低，但无法捕捉具体的症状特征模式。相同ACS值的患者可能正经历着完全不同的症状组合，这对临床决策和干预措施的针对性具有重要意义。
本研究的意义与价值体现在多个层面。在科学价值上，它首次系统地提出并验证了PRO-CTCAE ACS这一新型汇总指标，丰富了癌症患者报告结局的测量工具箱。它通过严谨的心理测量学分析，证实了将多维度症状数据汇总为单一连续分数的可行性，并深入探讨了其背后的维度结构。在应用价值上，ACS为临床研究者和实践者提供了强大的工具。在临床试验中，ACS可以简化数据分析，便于在治疗组间或跨时间点进行整体耐受性的量化比较，甚至可能支持跨试验的间接比较（前提是使用重叠的症状项集）。在临床实践中，ACS可以作为一个快速的“仪表盘”指标，帮助医护人员迅速识别出整体症状负担加重的患者，从而触发更深入的评估和及时的干预。研究强调，ACS应与详细的症状剖面信息结合使用，以实现全面的患者管理。
本研究的亮点包括：第一，重要的研究发现：明确揭示了汇总评分与详细症状剖面之间的互补关系，指出相同总分可能对应不同临床特征，这一发现对PRO数据的解读和应用具有重要警示和指导意义。第二，研究方法的创新性与系统性：研究设计精良，不仅使用了传统的CFA和PCA验证结构，还引入了LPA这一以个体为中心的分析方法，生动地展示了ACS的鉴别能力与局限性。通过系统性地评估减少症状项的影响，为实际应用提供了切实可行的参考方案。第三，研究对象的针对性与代表性：研究聚焦于三种常见且治疗负担重的癌症类型，并采用了基于实证确定的疾病特异性症状项集，增强了研究结果的临床相关性和外推性。样本来自多中心，具有较好的多样性。
其他有价值的内容包括研究对数据处理（如针对设计性缺失的插补方法）的详细描述，以及对不同癌症类型核心症状差异的观察，这些都有助于加深对癌症症状学复杂性的理解。此外，研究在讨论部分对比了ACS与单一全局性副作用负担条目的优劣，指出ACS允许基线评估且不预设症状归因于治疗，这在症状与治疗难以区分的肿瘤学背景下是一个显著优势。