一项基于美国全国代表性数据的探索性研究：哮喘与甲状腺功能及甲状腺激素敏感性指标的关联
一、 研究团队与发表信息
本项研究由来自中国厦门大学附属中山医院等机构的科研人员共同完成。主要作者包括 Ke Li、Qiangbin Ding、Ruidong Liu、Suqiong Lin、Rongliang Qiu 以及通讯作者 Guoyang Wu。该研究以题为《Association between asthma and thyroid function as well as thyroid hormone sensitivity indicators: an NHANES study》的论文形式，于2025年发表在学术期刊 European Journal of Medical Research 上。
二、 学术背景与研究目的
本研究属于呼吸系统疾病（哮喘）与内分泌系统（甲状腺）交叉领域的流行病学研究。哮喘是一种常见的慢性气道炎症性疾病，甲状腺激素则对包括呼吸系统在内的多个生理系统具有重要调节作用。尽管先前有零星研究提示哮喘与甲状腺疾病（如甲亢、甲减）可能存在关联，但这些研究结论不一，且缺乏在普通成年人群中的大规模系统性证据。例如，有研究发现哮喘患者发生甲状腺功能减退的风险更高，而另一些研究则表明甲状腺毒症可能加重哮喘症状，也有研究认为轻度甲状腺激素水平变化对肺功能无显著影响。这种不确定性促使研究团队希望利用一个具有全国代表性的大型数据库，更全面地探讨哮喘与甲状腺功能及甲状腺激素敏感性指标之间的关系。
甲状腺功能通常通过检测血清中的游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）等指标来评估。此外，近年来一些复合指标，如FT3/FT4比值、促甲状腺激素指数（TSHI）、甲状腺反馈分位数指数（TFQI）和促甲状腺素T4抵抗指数（TT4RI），被提出用于评估机体组织对甲状腺激素的敏感性（即“甲状腺激素抵抗”状态），这些指标可能比单一激素水平更能反映细微的生理变化。
因此，本研究的主要目的是：利用美国国家健康与营养调查（NHANES）的大规模横断面数据，系统分析哮喘与常规甲状腺功能指标（FT3, FT4, TSH等）以及甲状腺激素敏感性指标（FT3/FT4, TSHI, TFQI, TT4RI）之间的关联，并通过亚组分析和机构内部验证队列进行补充验证，以期揭示两者之间可能存在的复杂联系。
三、 详细研究流程与方法
本研究采用了两阶段的研究设计：第一阶段是基于NHANES数据库的大规模横断面分析；第二阶段是在单一医疗机构进行的回顾性队列验证。
第一阶段：NHANES横断面研究 1. 研究人群与数据来源：研究数据来源于NHANES 2007-2012周期的调查。NHANES采用复杂的多阶段概率抽样方法，确保了样本对美国成年人群的代表性。初始参与者共30,442人。 2. 参与者筛选：通过严格的筛选流程（文中以流程图展示），最终纳入了8160名具有完整哮喘诊断信息和甲状腺功能检测数据的参与者。筛选标准主要围绕数据的完整性，确保核心变量无缺失。 3. 变量定义： * 哮喘：根据NHANES医疗状况问卷中的问题（MCQ010）定义。参与者自我报告曾被医生或健康专业人员诊断为哮喘者，被归类为哮喘组。 * 甲状腺功能与敏感性指标： * 直接检测指标：包括FT3、FT4、总T3（TT3）、总T4（TT4）、TSH、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）和甲状腺球蛋白（Tg）。所有检测均采用标准化的免疫测定方法。 * 计算指标（敏感性指标）：FT3/FT4比值（反映外周脱碘酶活性）；TT4RI（FT4 × TSH）；TSHI（Ln(TSH) + 0.1345 × FT4）；TFQI（基于FT4和TSH的分位数计算，反映中枢敏感性）。 * 协变量：研究控制了可能混淆结果的多种因素，包括年龄、性别、种族、教育水平、体重指数（BMI）、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）以及糖尿病状况。 4. 统计分析： * 基线特征比较：使用加权线性回归（连续变量）和加权卡方检验（分类变量）比较哮喘组与非哮喘组的人口学和临床特征差异。 * 关联性分析：构建了四个逐步调整的多元线性回归模型来评估哮喘与各甲状腺指标的关系。模型1未调整任何协变量；模型2调整了人口学因素（性别、年龄、种族、糖尿病）；模型3在模型2基础上增加了血脂和教育水平；模型4进一步增加了BMI。 * 分层分析：将FT3和FT3/FT4按四分位数分组，分析不同水平下与哮喘风险的关联趋势。 * 亚组分析：按性别、种族、LDL-C、HDL-C、甘油三酯和BMI进行分层，检验关联性在不同亚组中是否一致。 * 预测效能评估：使用受试者工作特征（ROC）曲线计算FT3、TPOAb和FT3/FT4对哮喘的预测能力，以曲线下面积（AUC）表示。
第二阶段：机构内部验证研究 1. 研究设计与对象：为补充横断面研究的发现，研究者进行了一项回顾性队列分析。数据来自厦门大学附属中山医院2023年7月至2025年7月的病历记录。共纳入60名参与者，其中30名为哮喘患者，30名为匹配的非哮喘对照者。 2. 研究内容： * 比较哮喘组与对照组基线FT3水平的差异。 * 在哮喘患者内部，根据FT3水平的三分位数进行分层，评估过去12个月内发生急性加重的比例在不同FT3水平组间的趋势。 3. 统计方法：使用独立样本t检验比较组间FT3差异，使用Cochran-Armitage趋势检验分析FT3水平与急性加重比例的趋势关系。
四、 主要研究结果
第一阶段结果（NHANES分析）： 1. 基线特征：在8160名参与者中，1078人（13.2%）患有哮喘。与非哮喘组相比，哮喘组参与者更年轻、女性比例更高、非西班牙裔白人更多、教育水平较低、BMI更高、糖尿病患病率更高，且HDL-C水平较低。在甲状腺指标方面，哮喘组的FT3水平和FT3/FT4比值显著高于非哮喘组，而TPOAb水平显著低于非哮喘组。其他指标如FT4、TSH等组间无显著差异。 2. 多变量调整后的关联性： * 在未调整的模型1中，哮喘与较高的FT3、较高的FT3/FT4比值以及较低的TPOAb水平相关。 * 然而，在逐步调整了人口学、代谢因素（模型2和3）后，关联方向发生了关键变化。在调整了性别、年龄、种族、糖尿病、教育水平和血脂的模型3中，哮喘风险与FT3/FT4比值呈显著负相关（β: -0.05, 95% CI -0.09 至 -0.01），即更高的FT3/FT4比值与更低的哮喘风险相关。与FT3的关联在模型4（进一步调整BMI）中仍为负相关。 * TPOAb的负相关在调整模型3和4后不再显著。 3. 四分位数分析与趋势：在未调整的模型1中，随着FT3和FT3/FT4比值四分位数的升高，与哮喘的正相关趋势显著。但在调整了多种协变量后，这种趋势减弱或消失，提示未调整模型中的正相关可能受到混杂因素（如年龄、性别、代谢状况）的影响。 4. 亚组分析：亚组分析揭示了关联的异质性。仅在墨西哥裔美国人（Mexican American）亚组中，观察到较高的FT3和FT3/FT4水平与较低的哮喘风险显著相关。在其他种族、性别或基于血脂的分组中，未发现一致显著的关联。这提示种族因素可能调节了甲状腺激素与哮喘之间的关系。 5. 预测效能：ROC曲线分析显示，所有单独甲状腺指标对哮喘的预测能力均较弱（AUC均接近0.5，表示无判别能力）。其中TPOAb的AUC略高（0.60），但预测价值仍然有限。
第二阶段结果（机构验证）： 1. 与NHANES初步发现的“哮喘组FT3更高”不同，在医院的验证队列中，哮喘患者的FT3水平显著低于非哮喘对照者（4.21 vs. 4.94 pg/ml, p=0.002）。 2. 在哮喘患者内部，按FT3三分位数分层后，观察到FT3水平越高，过去一年发生≥1次急性加重的患者比例有下降趋势，但这一趋势未达到统计学显著性（p>0.05）。
结果间的逻辑关系：NHANES的大规模数据分析初步提示，在调整了重要混杂因素后，较高的甲状腺激素活性（以FT3/FT4比值表征）可能与较低的哮喘风险相关。然而，未经调整的数据显示相反趋势，强调了控制混杂因素的重要性。亚组分析表明这种关联可能因种族而异。机构验证结果虽然样本量小，但提供了相反方向的线索（哮喘患者FT3更低），并提示更高的FT3可能与更好的哮喘控制（更少急性加重）相关，尽管未达显著水平。这些看似不一致的结果共同指向了哮喘与甲状腺功能之间存在复杂、可能受多种因素调节的非线性或双向关系，而非简单的正相关或负相关。
五、 研究结论与价值
本研究得出结论：FT3和FT3/FT4比值可能与哮喘风险存在复杂的负相关关系，但因果关系尚不明确。 研究强调，在探讨两者关联时，必须充分考虑并调整年龄、性别、种族、肥胖和代谢状态等混杂因素。
科学价值： 1. 提供大规模人群证据：这是首次利用具有全国代表性的美国成年人口数据，系统评估哮喘与一系列甲状腺功能及激素敏感性指标关联的研究，填补了该领域大规模流行病学数据的空白。 2. 引入新的评估维度：研究不仅关注传统甲状腺功能指标，还引入了甲状腺激素敏感性指标（如TFQI、TSHI），为从“激素抵抗”角度理解哮喘病理生理提供了新思路。 3. 揭示关联的复杂性：研究结果凸显了哮喘与甲状腺功能关联的复杂性。初步的未调整分析可能误导结论，而调整后关联方向改变，以及亚组分析中种族特异性的发现，都表明这种关系受到多层次因素的调控。 4. 提出矛盾与未来方向：NHANES数据与机构验证数据在FT3水平上的不一致，可能反映了横断面研究与临床队列的差异、人群异质性，或暗示甲状腺激素在哮喘不同阶段（风险 vs. 既病状态）作用不同。这为后续研究提出了关键问题。
应用价值与观点：本研究提示，在临床评估和管理哮喘患者时，关注其甲状腺功能状态可能具有意义。特别是，甲状腺激素敏感性可能是一个潜在的新生物标志物或调节靶点。然而，目前尚不足以将甲状腺指标用于哮喘的预测或诊断。研究呼吁内分泌科和呼吸科医生应意识到这两种疾病可能存在的内在联系。
六、 研究亮点
七、 其他有价值内容
研究在讨论部分深入探讨了潜在机制：1）免疫炎症通路：甲状腺疾病（如自身免疫性甲状腺炎）和哮喘均涉及Th1/Th2细胞因子失衡、IL-6等炎症因子参与，可能存在共同的免疫紊乱基础。2）气道生理与分子机制：甲状腺激素可作为神经调质影响呼吸中枢；动物实验表明甲状腺功能减退可减弱气管平滑肌对β-肾上腺素能激动剂的反应，而补充T4可恢复，提示甲状腺激素可能影响气道张力和支气管舒张反应。3）缺氧与代谢适应：严重哮喘急性发作时的缺氧状态可能抑制脱碘酶活性，导致FT3下降，进而削弱T3依赖的抗炎通路，加剧气道炎症和高反应性。这些机制假设为理解本研究发现的流行病学关联提供了可能的生物学解释。
研究也明确指出了自身局限性：横断面设计无法推断因果关系；依赖自我报告的哮喘诊断可能存在误分类偏倚；尽管调整了许多协变量，仍可能存在未知的残留混杂；机构验证样本量小，且为回顾性设计，证据等级有限。这些局限性为未来研究指明了改进方向，例如开展大规模前瞻性队列研究或机制性实验研究。