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新型内-外源同载药外泌体样纳米囊泡复合水凝胶促进放化疗性口腔黏膜炎愈合的研究报告

一、作者及发表信息
本研究由Xinxiang Medical University组织工程与再生临床医学中心的Xiangjuan Wei和Mengyuan Wang（共同第一作者）联合Henan University of Technology、Nankai University等机构合作完成，通讯作者为Hongli Chen。研究成果于2025年4月发表于《International Journal of Nanomedicine》（2025:20 4105–4121），遵循Creative Commons Attribution-Non Commercial许可协议。

二、学术背景
口腔黏膜炎（oral mucositis, OM）是癌症患者放化疗常见并发症，发生率高达90%，19%患者因严重OM需中断抗肿瘤治疗。现有治疗面临口腔微环境复杂、药物吸收差等挑战。冬凌草（Rabdosia rubescens）中的活性成分oridonin（Ori）具有抗菌抗炎特性，但水溶性差、生物利用度低。植物源性外泌体样纳米囊泡（exosome-like nanovesicles, ENs）因其生物相容性、药物递送潜力成为研究热点。本研究旨在开发一种新型半互穿网络水凝胶（semi-IPN hydrogel）负载内-外源同载药ENs（Ori/ENs/Gel）系统，通过靶向NLRP3炎症小体通路促进OM愈合。

三、研究流程与方法
1. ENs提取与Ori/ENs制备
- 从河南济源冬凌草叶片中通过超速离心法（5000g→8000g→10000g×2→50000g→150000g）提取ENs，透射电镜（TEM）显示其具有典型脂质双膜结构（直径151.4±29.2 nm），含蛋白质（21.655mg/ml）、脂质（16.9mg/ml）和小RNA（1.0342mg/ml）。
- 采用物理挤压法将Ori载入ENs，载药效率（EE）达76.4±0.45%，负载量（LC）9.21±0.45%，粒径增至381.4±32.5 nm（动态光散射验证）。

1. Ori/ENs/Gel构建与表征

   • 以ε-聚赖氨酸（PLL）为框架，与马来酸酐-二甲基丙烯酰胺共聚物（PMD）、羟乙基淀粉（HES）交联形成半互穿网络水凝胶，扫描电镜（SEM）显示其具>100μm互联多孔结构。
     
   • 体外释放实验表明：Ori/ENs/Gel在α-淀粉酶作用下可持续释放Ori至7小时，而单纯水凝胶（Ori/Gel）3.5小时即达峰值。

2. 体外生物学评价

   • 细胞实验：MTT法证实Ori/ENs/Gel（0-100μg/ml）对L929细胞活力无影响（>85%）；划痕实验显示其能显著促进细胞迁移（72小时迁移面积优于对照组）。
     
   • 抗菌实验：对金黄色葡萄球菌（S. aureus）和大肠杆菌（E. coli）的抑菌率接近100%，显著高于单纯Ori或ENs组。
     
   • 溶血实验：各浓度（10-80mg/ml）溶血率%，证明血液相容性。

3. 体内疗效评估

   • 急性毒性：KM小鼠静脉注射100mg/kg Ori/ENs/Gel浸提液14天，主要器官（心、肝、脾、肺、肾、舌）H&E染色未见病理损伤，血液生化指标（ALT、AST、BUN等）无异常。
     
   • OM模型治疗：SD大鼠通过X射线（200cGy）联合紫杉醇（60mg/kg）和乙酸诱导OM，分为对照组、ENs/Gel组、Ori/Gel组、Ori+ENs/Gel组和Ori/ENs/Gel组（n=12）。治疗12天后：
     
     • Ori/ENs/Gel组创面愈合率最高（第12天残余创面14.2±1.1%，对照组52.9±2.4%）；
       
     • H&E和Masson染色显示其上皮再生完全，胶原沉积更致密；
       
     • ELISA检测炎症因子（IL-6、IL-1β、TNF-α）水平最低；
       
     • Western blot证实其显著抑制NLRP3和NF-κB通路（p-p65、p-IκBα表达下调）。

四、主要研究结果
1. 载体特性：冬凌草ENs成功负载同源药物Ori，半互穿网络水凝胶延长了ENs滞留时间（TEM证实释放后ENs结构完整）。
2. 生物学效应：体外实验证明Ori/ENs/Gel兼具抗菌、促细胞迁移功能，且无细胞/血液毒性。
3. 分子机制：体内实验揭示Ori/ENs/Gel通过靶向抑制NLRP3炎症小体，降低IL-1β等促炎因子分泌，同时促进胶原沉积，实现OM创面快速愈合。
4. 协同效应：Ori与ENs的同源特性增强了药理活性，水凝胶控释进一步优化了药物递送效率。

五、研究结论与价值
本研究首次将植物源性ENs、同源药物与水凝胶技术结合，开发出具有靶向抗菌抗炎功能的Ori/ENs/Gel系统。其科学价值在于：
1. 方法学创新：建立冬凌草ENs提取及同源载药新策略；
2. 机制突破：阐明Ori/ENs通过NF-κB/NLRP3通路调控OM微环境的作用机制；
3. 临床意义：为放化疗性OM提供了局部给药解决方案，患者无需中断抗肿瘤治疗。
应用潜力涵盖其他慢性创面（如糖尿病溃疡）的治疗。

六、研究亮点
1. 同源载药系统：首次利用冬凌草ENs负载其天然成分Ori，增强药物协同效应；
2. 智能水凝胶设计：半互穿网络结构响应唾液淀粉酶实现按需释药；
3. 多模态验证：从分子（NLRP3）、细胞（L929迁移）到整体动物（SD大鼠OM模型）的全链条证据链。

七、其他价值
研究团队指出，未来将在肿瘤动物模型中进一步验证该系统的疗效，更贴近临床放化疗联合治疗场景。补充实验数据见Graphical Abstract（DOI:10.2147/IJN.S508530），包括ENs提取流程、体内外作用机制示意图等。