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作者及机构
本研究由南京医科大学第一附属医院肝胆中心的Jian Gu、Jinren Zhou、Qiuyang Chen等团队完成，通讯作者为Ling Lu（邮箱：lvling@njmu.edu.cn）。研究于2022年6月21日发表在期刊《Cell Reports》（第39卷，文章编号110986），并采用开放获取形式（CC BY-NC-ND 4.0许可）。
研究领域与动机
该研究聚焦肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）中代谢产物乳酸（lactate）对调节性T细胞（Regulatory T cells, Treg）功能的调控机制。Treg细胞是维持免疫耐受的关键角色，但在肿瘤中会抑制抗肿瘤免疫反应。乳酸作为糖酵解（glycolysis）的终产物，在肿瘤组织中浓度显著高于正常组织（可达5-20倍），且与肿瘤预后不良相关。然而，乳酸如何通过表观遗传修饰（如乳酰化修饰，lactylation）影响Treg细胞的分子机制尚不明确。
研究目标
团队旨在揭示乳酸通过乳酰化修饰膜骨架蛋白Moesin（膜突蛋白）的Lys72位点，增强TGF-β信号通路，从而促进Treg细胞分化和功能的机制，并为联合抗PD-1治疗提供新策略。
1. 乳酸对Treg细胞的体外调控
- 研究对象：从小鼠脾脏分选初始CD4+ T细胞（naïve T cells），通过TGF-β和IL-2诱导为外周Treg细胞（pTreg）。
- 实验设计：比较乳酸（10 mM）与对照组（PBS）对Foxp3（Treg标志转录因子）表达的影响，并通过CFSE增殖实验评估Treg的抑制功能。
- 关键结果：乳酸显著提升Foxp3表达（p<0.01）和Treg抑制能力，且通过代谢分析发现乳酸促进氧化磷酸化（OXPHOS）而非糖酵解。
2. 炎症环境下乳酸的稳定作用
- 方法：在培养体系中加入促炎因子IL-1β和IL-6，模拟肿瘤炎症环境。
- 发现：乳酸维持Treg的Foxp3表达及抗炎因子（TGF-β、IL-10）分泌，并增强其抑制效应T细胞的能力（p<0.05）。
3. 乳酸脱氢酶抑制剂（LDHi）的体内验证
- 动物模型：C57BL/6小鼠皮下接种Hepa1-6肝癌细胞，LDHi处理降低肿瘤内乳酸浓度。
- 结果：LDHi组肿瘤体积减小（p<0.01），伴随Treg减少和IFN-γ、TNF-α增加；在Rag1敲除（缺乏T/B细胞）小鼠中无效，证实其依赖免疫调节。
4. Moesin乳酰化的分子机制
- 创新方法：通过STRING数据库筛选乳酰化靶点，定制针对Moesin Lys72位点的乳酰化特异性抗体（l-Moesin Ab）。
- 实验验证：乳酸促进Moesin Lys72乳酰化，增强其与TGF-β受体I（TGF-βRI）的相互作用（Co-IP证实），激活下游SMAD3磷酸化。使用l-Moesin Ab或TGF-βRI抑制剂SB-431542可逆转该效应。
5. 临床样本分析
- 人群：接受抗PD-1治疗的肝细胞癌（HCC）患者，分为应答组（PD-1-e）与非应答组（PD-1-i）。
- 发现：应答组肿瘤中Moesin乳酰化水平更低，提示乳酸代谢与免疫治疗响应相关。
科学价值
- 首次揭示乳酸通过乳酰化修饰Moesin调控TGF-β信号的新机制，拓展了代谢-表观遗传-免疫调控的理论框架。
- 提出Treg细胞在乳酸富集环境中的代谢适应性（OXPHOS偏好）与其功能稳定的关联。
应用价值
- 靶向乳酸-Moesin乳酰化轴可增强现有免疫治疗（如抗PD-1）疗效，尤其在低应答患者中潜力显著。
- 为开发小分子抑制剂（如LDHi）或抗体（l-Moesin Ab）提供实验依据。
（全文约2000字）