铁蛋白家族分子：铁储存、抗氧化及其他功能的多面手
本文由Paolo Arosio、Rosaria Ingrassia和Patrizia Cavadini合作完成，他们来自意大利布雷西亚大学的Dipartimento Materno Infantile e Tecnologie Biomediche以及A.O. Spedali Civili医院。该综述发表于2009年的《Biochimica et Biophysica Acta》期刊（卷1790，页码589-599），系统总结了铁蛋白（ferritin）家族的分子特性、生物学功能及其在多种生理和病理过程中的作用。
铁蛋白是一类高度保守的蛋白质，其三维结构类似于球形壳，核心设计用于安全储存大量铁离子。根据亚基组成的不同，铁蛋白可分为12或24亚基的组装形式，所有亚基围绕一个中央腔体排列。铁蛋白的核心功能是通过其亚基中的铁氧化酶中心（ferroxidase center）催化Fe(II)的氧化，并将其沉积为铁矿物质形式。这一过程不仅实现了铁的储存，还通过消耗Fe(II)和过氧化物（Fenton反应的关键底物）发挥抗氧化作用。
铁蛋白家族在进化上高度保守，从细菌到人类均有分布。例如，细菌中发现的铁蛋白包括24亚基的Ftn、含血红素的Bfr以及12亚基的Dps（DNA-binding protein from starved cells）。植物和动物则演化出更复杂的调控机制，例如哺乳动物中的H（heavy）和L（light）亚基通过不同比例组装，形成组织特异性的铁蛋白异构体。H亚基富含铁氧化酶活性，而L亚基则通过表面酸性残基促进铁的矿化。
铁蛋白的核心功能之一是调控细胞内铁稳态和氧化应激反应。铁代谢的失调会导致活性氧（ROS）的积累，进而引发细胞损伤。铁蛋白通过以下机制参与这一过程：
1. 铁氧化与储存：铁蛋白的铁氧化酶中心利用氧气或过氧化物将Fe(II)氧化为Fe(III)，并将其沉积在蛋白壳内。这一过程不仅减少了游离Fe(II)的浓度，还抑制了Fenton反应产生的自由基。
2. 铁释放机制：铁蛋白的铁释放机制尚不完全清楚，但研究表明，铁可能通过溶酶体或蛋白酶体途径降解后释放。特别是在铁缺乏或氧化应激条件下，铁蛋白的降解速率加快，以确保铁的可利用性。
3. 转录与翻译调控：哺乳动物中铁蛋白的表达受铁和氧化应激的双重调控。例如，铁调节蛋白（IRP1和IRP2）通过结合铁反应元件（IRE）抑制铁蛋白mRNA的翻译；而抗氧化反应元件（ARE）则在氧化应激时激活铁蛋白的转录。
除经典的胞质定位外，铁蛋白还存在于其他细胞区室，并具有独特功能：
1. 核内铁蛋白：在部分细胞类型（如角膜上皮细胞和神经元）中，H亚基铁蛋白可转运至细胞核，保护DNA免受铁诱导的氧化损伤。这种转运可能与O-糖基化修饰有关。
2. 线粒体铁蛋白（mitochondrial ferritin, FtMt）：FtMt是哺乳动物特有的铁蛋白亚型，定位于线粒体，在睾丸、视网膜和神经元中高表达。其功能包括防止线粒体铁超载和氧化损伤，尤其在弗里德赖希共济失调（Friedreich’s ataxia）等线粒体疾病中发挥保护作用。
3. 分泌型铁蛋白：昆虫和部分哺乳动物（如人类）的铁蛋白可通过非经典分泌途径进入体液。血清铁蛋白（以L亚基为主）是临床诊断铁缺乏或过载的重要标志物，但其分泌机制尚不完全明确。
铁蛋白的功能异常与多种疾病相关：
1. 遗传性铁蛋白病：L亚基基因突变可导致两种截然不同的疾病——遗传性高铁蛋白血症-白内障综合征（HHCS）和神经退行性铁蛋白病。前者由IRE序列突变引起铁蛋白过度表达，后者则由C端插入突变导致铁蛋白聚集和神经元损伤。
2. 癌症与炎症：肿瘤细胞中铁蛋白的异常表达可能促进其增殖和转移。例如，黑色素瘤中L亚基的上调与酪氨酸酶（tyrosinase）的成熟和侵袭性增强相关。此外，铁蛋白通过结合T细胞免疫球蛋白域蛋白（TIM-2）调控免疫反应，抑制髓系细胞生成。
本综述不仅系统梳理了铁蛋白的分子机制和生理功能，还揭示了其在疾病中的潜在应用价值。例如，针对铁蛋白的免疫疗法（如放射性标记抗体）已在霍奇金淋巴瘤等肿瘤治疗中显示出前景。未来研究需进一步解析铁蛋白在亚细胞定位、铁释放动力学以及非经典功能（如信号转导）中的具体机制。
该综述为铁蛋白研究领域提供了全面而深入的视角，强调了这一“古老”分子在现代生物医学中的持续重要性。