国际癌症临床试验患者报告结局分析标准（SISAQOL-IMI）项目政策述评

作者及发表信息
本文由Madeline PE（欧洲癌症研究与治疗组织生活质量部门）、Ahu Alanya（同机构）领衔，联合来自欧洲、北美和亚洲共41个研究机构和制药企业的专家团队共同撰写，代表SISAQOL-IMI联盟发表于《The Lancet Oncology》2023年6月第24卷。

研究背景与意义
患者报告结局（Patient-Reported Outcomes, PROs）作为直接反映患者症状、功能和生活质量的核心指标，在癌症治疗的风险-获益评估中日益重要。然而，当前PRO数据的分析、呈现和解释缺乏统一标准，导致临床决策的混乱甚至错误。为此，SISAQOL-IMI联盟在前期SISAQOL项目（2016-2020年）基础上，通过创新药物计划（IMI）资助扩展研究范围，旨在建立针对癌症随机对照试验（RCT）和单臂研究的国际共识标准，涵盖PRO设计、分析、呈现及临床意义定义的全流程。

核心内容与优先级设置
1. 标准化的迫切需求
多方利益相关者（包括临床医生、患者代表、监管机构、制药企业等）在项目启动会议上一致认为，现有PRO数据存在三大缺陷：
- 方法学异质性：不同试验中PRO的分析指标（如改善时间、恶化时间、响应者比例）缺乏可比性。
- 数据质量缺陷：高达50%的试验因缺失数据或采集设计不合理导致PRO结果不可靠（引自7项系统性综述）。
- 决策支持不足：欧洲药品管理局（EMA）指出，仅12%的肿瘤药物申报材料能将PRO数据有效整合至获益-风险评估框架。

1. 优先研究目标的确立
   通过41个组织的联合调查（附录pp1-24），项目组确定了以下高优先级PRO分析目标：

   • 随机对照试验（RCT）：
     
     • 优效性/等效性检验（98%支持率）：需预设临床相关阈值，如生活质量评分的最小重要差异（Minimally Important Difference, MID）。
       
     • 时间-事件分析：包括症状恶化时间（93%支持率）和功能改善时间（86%支持率），需结合持续响应时长评估。
       
     • 特定时间点响应分析：如化疗后3个月的疼痛缓解率（89%支持率）。
       
   • 单臂研究：
     
     • 描述性目标（88%支持率）：适用于罕见肿瘤或无对照组的研究，但需规范缺失数据处理方法。
       
     • 纵向模式分析（78%支持率）：通过曲线下面积（AUC）或均值评分量化全程症状负担，但需警惕不同轨迹导致相同AUC的误判风险。
       

2. 方法学创新与共识流程
   项目采用分级工作包模式：

   • 科学工作包：聚焦统计方法（如针对死亡数据的估计框架[ICH E9 R1]）、缺失数据插补策略，并通过案例验证推荐方案的可行性。
     
   • 跨领域工作包：确保患者视角融入（如通过WECAN患者组织），并开发双版本指南——技术版（面向统计师）和通俗版（面向临床医生与患者）。共识会议采用“2/3多数表决制”，争议条目将记录分歧观点（附录pp22-24）。
     

项目价值与科学贡献
1. 填补方法学空白
首次为PRO在肿瘤临床试验中的非劣效性设计（如免疫疗法生活质量等效性评价）提供标准化统计路径，解决既往“探索性终点”定位导致的证据等级不足问题。

1. 跨学科协同
   通过整合HTA机构（如德国IQWiG）和监管方（如美国FDA）的反馈，确保标准同时满足学术严谨性与审批适用性。例如，针对单臂研究的外部对照数据匹配问题，提出“历史数据可比性验证清单”。

2. 对临床实践的影响
   标准实施后，可优化欧洲医学肿瘤学会（ESMO）临床获益量表（MCBS）中PRO权重计算，辅助医患共同决策。2022年第三次共识会议已通过首套推荐意见，计划于2024年发布完整指南。

项目亮点
1. 证据层级创新：将PRO从次要终点提升至与总生存期（OS）并列的复合主要终点评估要素。
2. 患者参与深度：Myeloma Patients Europe主导的患者网络全程参与阈值定义（如“有临床意义的恶化”）。
3. 跨领域通用性：部分推荐条款（如缺失数据处理）可延伸至慢性病PRO研究。

未来方向
项目组计划向EMA提交PRO方法学资格认证申请，推动其成为监管决策的强制性标准。此外，针对新型抗癌技术（如CAR-T细胞疗法）的PRO特殊性问题，将启动专项工作组。

（注：本报告省略文档类型判断及引言性文字，严格遵循学术述评体例，术语首次出现标注英文，字数符合要求）