《Nature Reviews Cancer》2023年5月刊综述：核苷酸代谢——跨癌种的代谢依赖性
作者及机构
本综述由Nebraska大学医学中心Eppley癌症研究所的Nicholas J. Mullen与Oklahoma大学健康科学中心的Pankaj K. Singh（兼属病理学系和Stephenson癌症中心）合作完成，发表于2023年5月的《Nature Reviews Cancer》（卷23，页275-294）。
核心主题
文章系统总结了核苷酸代谢（nucleotide metabolism）在癌症中的普遍依赖性，强调其作为跨癌种治疗靶点的潜力。研究表明，增强的核苷酸生物合成是癌细胞的关键代谢特征，支撑增殖、免疫逃逸、转移和治疗耐药等恶性表型。
主要观点及论据
1. 核苷酸代谢的生物学功能与癌化机制
- 背景：核苷酸三磷酸（NTPs）及其脱氧形式（dNTPs）是DNA复制、转录、翻译和翻译后修饰（如糖基化）的限速底物。致癌驱动因子（如KRAS、PI3K、MYC）通过上调核苷酸合成酶（如CAD、RNR）促进癌变。
- 证据：
- 癌细胞平均dNTP水平比正常细胞高6-11倍，NTP高1.25-5倍（基于600余项数据汇总）。
- 致癌突变（如KRAS G12D）通过激活糖酵解和谷氨酰胺代谢，增加核苷酸前体供应。
- 核苷酸分解酶（如SAMHD1）的功能缺失突变会累积dNTPs，促进基因组不稳定性。
2. 靶向核苷酸合成的治疗策略
- 关键靶点及药物：
- DHODH（二氢乳清酸脱氢酶）：抑制剂来氟米特（leflunomide）和布雷奎纳（brequinar）阻断嘧啶从头合成，引起线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）耦合障碍。
- IMPDH（肌苷单磷酸脱氢酶）：霉酚酸（MPA）抑制GTP合成，抑制Rho GTPase驱动的转移。
- TS（胸苷酸合成酶）：5-氟尿嘧啶（5-FU）通过“胸腺嘧啶缺失死亡”机制杀伤细胞。
- 临床转化：DHODH抑制剂在AML临床前模型中诱导分化，IMPDH抑制剂增强放疗敏感性（如胶质母细胞瘤）。
3. 核苷酸代谢与免疫逃逸
- 腺苷途径：CD39/CD73将细胞外ATP转化为免疫抑制性腺苷，通过A2A受体抑制T细胞功能。抗CD73抗体联合检查点抑制剂（如PD-1抑制剂）可恢复抗肿瘤免疫。
- 嘌呤代谢：脂肪酸代谢-免疫枢纽酶（FAMIN/LACC1）缺失会增强树突状细胞抗原呈递，但其过表达则通过分泌肌苷抑制T细胞活化。
4. 核苷酸代谢与转移
- GTP依赖性机制：
- 致癌突变p53上调GMP合酶（GMPS），增加GTP池，激活Rho家族GTP酶（如Rac1、CDC42），促进侵袭。
- IMPDH抑制剂通过降低GTP水平抑制黑色素瘤肝转移。
- DHODH的作用：结直肠癌肝转移模型中，DHODH抑制剂减少转移灶增殖，提示嘧啶合成对转移定植的必要性。
5. 治疗耐药与核苷酸代谢重编程
- 竞争性耐药：
- 吉西他滨（gemcitabine）疗效受dCTP池竞争性抑制，DHODH抑制剂通过降低dCTP恢复敏感性（如胰腺癌）。
- 肿瘤相关巨噬细胞分泌脱氧胞苷，通过ENT1（平衡型核苷转运体1）削弱吉西他滨的摄取。
- DNA修复依赖：放疗诱导的DNA断裂修复需dNTPs，IMPDH抑制剂MPA通过耗尽dGTP增敏放疗（胶质瘤模型）。
6. 联合治疗新思路
- 合成致死策略：
- DHODH抑制剂联合GPX4抑制剂诱发铁死亡（ferroptosis），依赖线粒体脂质过氧化。
- 核苷酸合成抑制剂与ATR/CHK1抑制剂协同杀伤p53缺失肿瘤。
- 免疫协同：
- 培美曲塞（pemetrexed）诱导免疫原性细胞死亡，增强抗PD-1疗效（非小细胞肺癌临床试验KEYNOTE-189）。
综述的价值与意义
- 理论贡献：首次系统阐明核苷酸代谢在癌症多维恶性表型中的核心地位，提出“代谢依赖性”作为跨癌种靶点的普适性。
- 临床指导：
- 现有核苷酸合成抑制剂（如5-FU、吉西他滨）的机制拓展，推动老药新用。
- 提出靶向核苷酸代谢联合放疗、免疫治疗或靶向治疗的标准化方案设计（如DHODH抑制剂+PD-1抗体）。
- 转化潜力：多项临床试验（如NCT04609826评估DHODH抑制剂联合维奈托克治疗AML）已基于此综述的 preclinical 依据启动。
亮点总结
- 跨癌种视角：突破单癌种限制，揭示核苷酸代谢在实体瘤与血液瘤中的共性机制。
- 多层次证据：整合基因组学（如致癌突变）、代谢组学（如同位素示踪）和免疫微环境数据。
- 临床转化明确：从分子机制到联合治疗设计，提供可操作的研发路径。
（全文约2000字）