Academic Report: “Immune checkpoint-mediated psoriasis: a multicentric European study of 115 patients”

第一部分：研究作者、机构及期刊信息

这项研究题为*“Immune checkpoint-mediated psoriasis: a multicentric European study of 115 patients from European Network for Cutaneous Adverse Event to Oncologic Drugs (ENCADO) group”*。主要作者包括Vasiliki Nikolaou, MD，Vincent Sibaud, MD，Davide Fattore, MD等，他们分别来自希腊的“National & Kapodestrian University of Athens”，法国的“Toulouse Oncopole”，意大利的“University of Naples Federico II”，西班牙的“Hospital Clinic Barcelona”以及阿根廷的“Hospital Italiano of Buenos Aires”等多个国际权威机构。研究发表于《Journal of the American Academy of Dermatology》。文章接收日期为2020年3月26日，修订日期为2020年7月27日，接受日期为2020年8月20日。

第二部分：研究背景及目的

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）是靶向关键分子——如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、程序性死亡蛋白1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）——的新型单抗，其中这些药物已经彻底变革了肿瘤治疗领域。然而，这类药物的广泛应用暴露出一系列免疫相关不良事件（immune-related adverse events，IRAEs），皮肤毒性是其中最常见的一种。其中银屑病（psoriasis）作为一种IRAEs，可能在存在既往病史患者中加重，或者作为一种新的疾病形式首次出现。
现有关于ICIs相关银屑病的临床特征、管理以及对治疗的影响的研究较为有限，主要以个案或小样本回顾性分析为主。因此，这项研究旨在通过分析迄今为止最大规模（115例患者）的ICIs相关银屑病多中心研究，详细描述疾病表现，探讨现有治疗方法的效果，并提出管理建议。

第三部分：研究流程与方法

本研究为多中心回顾性研究，由ENCADO（European Network for Cutaneous Adverse Event to Oncologic Drugs）组织进行。以下为研究的详细流程和方法：

1. 研究对象：

   • 样本来自希腊、法国、意大利、西班牙和阿根廷的9个肿瘤皮肤病学中心，筛选时间段为ICIs治疗引起银屑病直到2019年12月。
   • 纳入标准包括因接受抗PD-1或PD-L1治疗而引发银屑病或者病情加重的患者，收集了性别、年龄、银屑病类型、免疫治疗方案、原发性肿瘤类型和ICIs用量等数据。
   • 总共纳入115名患者，其中33人（28.7%）有既往银屑病病史，20人治疗时病情活动。

2. 数据采集与分类：

   • 病例数据包括银屑病类型和严重程度（根据CTCAE通用术语分类为1级（轻度，体表面积<10%）、2级（中度，体表面积10-30%）和3级（重度，体表面积>30%））。
   • 数据还记录了瘙痒程度、治疗中断和停止的需要、治疗干预策略及其疗效。

3. 实验方法：

   • 统计银屑病患者因接受ICIs发展的时间跨度，并研究疾病进展与治疗调整的关联性。
   • 使用SPSS软件对数据进行统计分析，包括均值及标准差计算，Kolmogorov–Smirnov检验进行正态性检测，Mann–Whitney T检验以及Kruskal–Wallis分析进行两组间或多组间数据比较。

4. 疗效评估：

   • 根据银屑病治疗后受累体表面积（body surface area, BSA）的减少率评估如下：无反应（<30% BSA减少）、部分响应（30%-80% BSA减少）和显著响应（>80% BSA减少）。
   • 癌症治疗反应则基于“实体肿瘤反应评估标准”（RECIST）进行评估。

第四部分：研究结果

1. 患者特征：

   • 68名患者为男性（76.5%），平均年龄为68.5岁；其余27名患者为女性，平均年龄63.7岁。
   • 所有患者的主要肿瘤类型包括非小细胞肺癌（NSCLC，60%）、黑色素瘤（14.8%）等。
   • 因ICIs治疗，70%的患者（即81例）首次出现银屑病，其余30%（33例）为原有病情加重，且活跃期患者的病况恶化发生时间更短（平均使用5.43次药物后发病）。

2. 皮肤病表现及严重程度：

   • 银屑病最常见的表现是斑块型（42.6%），其次是掌跖型（12.2%）和滴状型（7%）。部分患者报告同时或随后发展出多种类型（26.1%）。
   • 瘙痒症状非常普遍，占58.3%的患者，其中18.3%为中度（2级）、7%为重度（3级）。

3. 治疗及效果：

   • 局部治疗：59.1%的患者仅接受局部治疗，包括外用类固醇软膏和钙泊三醇联合倍他米松。
   • 系统治疗：18.3%的患者接受阿维A单药治疗，其他常用药物包括系统性糖皮质激素（7%）、阿普斯特（6.1%）和甲氨蝶呤（4.3%）。
   • 最显著响应率为阿维A（78.1%显著或部分改善）、阿普斯特和糖皮质激素，而生物制剂的效果因患者病情而异。

4. 对ICIs治疗的影响：

   • 25.9%的患者因银屑病暂时中止ICIs治疗，18%的患者（20例）永久停止免疫治疗。病程严重程度（如>10% BSA受累）显著提高治疗调整的风险（OR=3.64）。

5. 抗肿瘤疗效：

   • 接受ICIs治疗的患者中，整体肿瘤缓解率为67.7%（19.2%完全缓解，48.5%部分缓解）。较大体表受累比例（>10% BSA）及滴状银屑病与更好的抗肿瘤反应相关，而瘙痒被证实为负面预测因子。

第五部分：研究结论与价值

本研究为首次大规模整理ICIs相关银屑病特征及管理策略的研究，为肿瘤和银屑病患者提供了重要的治疗参考。研究支持阿维A、阿普斯特和甲氨蝶呤作为有效的治疗方案，同时提出了分步管理银屑病的建议算法。此外，患者的抗肿瘤疗效与银屑病的某些临床表现相关，为癌症生物标志物的探索提供了新思路。

第六部分：研究亮点

1. 迄今为止最大规模的多中心研究，包含115名患者。
2. 针对ICIs引发的新型银屑病，全程评估其特征及治疗选择。
3. 首次提出管理此类IRAEs的实践性“治疗算法”，平衡了肿瘤治疗和皮肤疾病的管理。
4. 揭示滴状型和显著BSA受累与ICIs疗效之间的关联，为预测疗效提供指引。

第七部分：研究的局限性

尽管本研究揭示了重要数据，但由于回顾性设计，部分患者数据可能缺失（如PASI评分），限制了结论的广泛适用性。因此，未来需更多前瞻性、多变量层面的研究以进一步验证相关结果，并优化治疗策略。