本文作者是Gianina Arata-Salas、Dianne Díaz-Ramírez、Benjamín E. Vásquez、Benjamín Zamorano-Godoy、Paulina S. Rubilar和Nicole D. Tischler，其中前两位作者贡献相同。研究机构主要为智利圣地亚哥的Fundación Ciencia & Vida下属分子病毒学实验室（Laboratorio de Virología Molecular）以及圣塞巴斯蒂安大学（Universidad San Sebastián）。该文发表于《Annual Review of Virology》2026年第13卷，页码为155–179，首次以综述形式在线发表于2026年7月7日。文章主题为正汉坦病毒（orthohantavirus）表面Gn/Gc刺突蛋白在病毒感染、细胞侵入、膜融合、组装释放以及抗病毒免疫干预中的分子机制。
文章的核心议题是围绕正汉坦病毒包膜表面由Gn和Gc两种糖蛋白组成的四聚体刺突展开。Gn/Gc刺突不仅是病毒识别宿主细胞受体、介导内吞和膜融合的关键结构，同时也是中和抗体和疫苗设计的主要靶点。文章首先介绍了正汉坦病毒的基本特性：这类病毒为三节段负链RNA病毒，属于汉坦病毒科，主要通过啮齿动物传播给人类。根据地理分布和所致疾病不同，可分为欧亚大陆流行的引起肾综合征出血热（hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS）的汉滩病毒（Hantaan virus，HTNV）、汉城病毒（Seoul virus，SEOV）、普马拉病毒（Puumala virus，PUUV）等，以及美洲流行的引起汉坦病毒心肺综合征（hantavirus cardiopulmonary syndrome，HCPS）的辛诺柏病毒（Sin Nombre virus，SNV）和安第斯病毒（Andes virus，ANDV）等。其中ANDV是唯一被证实可发生人际传播的正汉坦病毒，因此具有潜在的大流行风险。
在病毒粒子结构方面，Gn/Gc前体蛋白（glycoprotein precursor，GPC）被切割为N端的Gn和C端的Gc，二者形成异源二聚体后再组装为四聚体刺突。Gn在中心形成四聚体，Gc则结合于Gn四聚体的周边。这一结构与其他布尼亚病毒目成员相似，Gc属于II类膜融合蛋白，包含三个富含β折叠的结构域（DI、DII、DIII）、一个茎部区域以及跨膜区和胞质尾。Gn作为分子伴侣维持Gc在融合前的构象，直到内体酸性环境触发膜融合。
在细胞侵入机制方面，文章从细胞受体、内吞途径和膜融合三个层面进行了系统阐述。早期研究认为β3整合素是致病性正汉坦病毒的主要受体，但后续功能缺失筛选研究发现，原钙粘蛋白-1（protocadherin-1，PCDH-1）是美洲正汉坦病毒入侵所必需的宿主因子，PCDH-1敲除细胞对ANDV、SNV等多种新世界病毒具有抵抗力，而对HTNV和PUUV等旧世界病毒仍保持易感性。这一发现提示欧亚正汉坦病毒可能还存在尚未被鉴定的其他受体。内吞方面，正汉坦病毒可利用网格蛋白依赖性内吞和巨胞饮等多种途径进入细胞。膜融合由内体酸化触发，不同病毒的融合pH阈值不同，例如ANDV约为5.9，HTNV约为6.3。Gc在低pH条件下发生构象变化，暴露靶膜插入表面（target membrane insertion surface，TMIS），插入内体膜后形成同源三聚体，最终驱动病毒与细胞膜融合。文章详细描述了Gc融合过程中关键残基如Tyr739、Trp766、Phe900等的作用，以及His953质子化引起静电排斥从而促进刺突解离的机制。
在病毒组装与释放方面，Gn/Gc在细胞内的定位和运输依赖于二者的共表达。多数正汉坦病毒在高尔基体完成组装，但部分病毒也可在质膜组装。Gn胞质尾含有一个保守的CCHC锌指结构域，可与核衣壳蛋白N结合，从而促进病毒核糖核蛋白复合物被包装进新生病毒粒子。Gn/Gc四聚体之间的侧向相互作用不仅稳定了表面晶格结构，还能诱导膜弯曲以促进出芽。在膜分裂过程中，内吞体分选复合物（endosomal sorting complex required for transport，ESCRT）可能通过Alix等适配蛋白被招募。不同病毒和不同宿主细胞类型的出芽与释放途径存在差异，例如HTNV和PUUV主要从极化细胞顶端释放，而ANDV可从气管上皮细胞双向释放，这或许与其人际传播能力相关。
在治疗性抗体开发方面，文章回顾了针对HTNV、PUUV、ANDV和SNV等多种正汉坦病毒的中和单克隆抗体（monoclonal antibodies，mAbs）的研究进展。早期抗HTNV和PUUV的抗体主要靶向Gn头部结构域或Gc融合机制，但部分抗体在动物模型中保护效果有限。近年来，利用患者来源B细胞筛选出多株具有纳摩尔级中和活性的抗体，其中ADI-42898和SNV-53等可识别跨越Gn和Gc的四级表位，并在仓鼠模型中显示出对ANDV甚至HTNV的交叉保护。通过对ANDV、PUUV、HTNV和SNV的中和抗体结合位点进行结构比对，作者识别出五个抗原热点区域，分别位于Gn头部的capping loop、η环的α3和α4螺旋、Gn B结构域的ab环以及Gc DI的i0链。这些热点区域虽然一级序列保守性不高，但在刺突表面具有结构保守性，为广谱疫苗设计提供了重要线索。抗体中和机制包括阻断Gn/Gc解离、阻止TMIS暴露、干扰受体结合以及空间位阻阻止Gc三聚化等。病毒逃逸风险方面，Gn区域变异较大，而Gc由于功能限制较为保守，联合使用多表位抗体或双特异性单域抗体可降低逃逸概率。
在疫苗研究方面，目前只有针对HTNV和SEOV的灭活全病毒疫苗在中国和韩国获批使用，流行病学数据显示其在一定程度上降低了发病率。进入临床试验阶段的平台包括基于HTNV和PUUV Gn/Gc的DNA疫苗以及基于ANDV Gn/Gc的DNA疫苗，均显示出良好的安全性和免疫原性。处于临床前阶段的疫苗平台包括mRNA疫苗、复制型水疱性口炎病毒载体疫苗、非复制型腺病毒载体疫苗、改良痘苗病毒安卡拉（modified vaccinia Ankara，MVA）载体疫苗以及病毒样颗粒（virus-like particles，VLPs）疫苗。其中，基于ANDV Gn/Gc的mRNA疫苗在仓鼠攻击模型中保护率可达100%，复制型VSV载体疫苗则可提供长达六个月的长期保护。VLP疫苗由于能够呈现与真实病毒相似的抗原表面且生物安全风险较低，被认为是具有前景的平台。目前智利正在开发基于融合前构象稳定化Gn/Gc刺突的ANDV VLP疫苗。
文章最后讨论了正汉坦病毒疫苗和治疗药物开发面临的主要挑战，包括缺乏可靠的动物疾病模型、高生物安全等级要求、市场规模小而商业激励不足以及不同病毒间交叉保护有限等。2024年世界卫生组织将汉坦病毒科列入优先病原体家族名单，以及近期ANDV在邮轮上暴发的事件，都凸显了加速研发有效医疗对策的紧迫性。文章的价值在于系统整合了Gn/Gc刺突在病毒感染全周期中的功能研究、结构生物学进展以及抗体和疫苗开发的最新成果，为未来针对正汉坦病毒的抗病毒干预策略提供了综合性科学依据和方向指引。