本文的作者为 Ye Wang、Yuhan Zhang 和 Enyan Yu，其中 Wang 和 Zhang 供职于浙江中医药大学第二临床医学院，而 Yu 则为通讯作者，工作于中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）精神科。该文发表于期刊 Clinical Neurology and Neurosurgery 第 236 卷（2024年），文章于 2023 年 11 月 28 日在线发表，是一篇关于利用靶向淀粉样蛋白 β（Aβ）和 Tau 蛋白的正电子发射断层扫描（PET）技术、基于 A/T(N) 研究框架来鉴别诊断阿尔茨海默病（AD）的综述性文章。

本文的核心主题是系统性地阐述了近年来利用 Aβ-PET 和 Tau-PET 这两种分子影像学技术，在 AD 及其它常见神经退行性疾病（如路易体痴呆、帕金森病痴呆和额颞叶痴呆）的鉴别诊断中的应用价值，并重点强调了结合 A/T(N) 研究框架进行多生物标志物联合评估的重要性。

本文的第一个主要观点是详细介绍了 AD 及其他常见神经退行性疾病的病理生理学特征，以此作为鉴别诊断的基础。AD 的特征性病理改变是细胞外淀粉样蛋白 β（Aβ）斑块沉积和细胞内过度磷酸化 Tau 蛋白形成的神经原纤维缠结（NFTs）。文章引用了 Thal 等描述的 Aβ 沉积 5 个阶段和 Braak 等描述的 NFTs 分布 6 个阶段，阐述了这两种病理蛋白在 AD 病程中的扩散规律。相比之下，其他疾病的核心病理有所不同：路易体痴呆和帕金森病痴呆主要与 α-突触核蛋白沉积有关，尽管也可能伴有 Aβ 和 Tau 沉积，但其分布模式和严重程度与 AD 存在差异。例如，在路易体痴呆患者中，Aβ 斑块在壳核和尾状核的沉积比帕金森病痴呆更弥散，Tau 病理也略重。而额颞叶痴呆的病理则更为复杂，主要涉及额叶和/或颞叶神经元，与 TAR DNA 结合蛋白 43（TDP-43）、肉瘤蛋白或特定形式的 Tau 蛋白（其丝状结构不同于 AD 中的成对螺旋丝）聚集有关。这些病理学上的根本差异，为利用针对特定病理蛋白的分子探针进行影像学区分提供了理论基础。

本文的第二个主要观点是系统评述了目前已批准和正在研究中的靶向 Aβ 和 Tau 蛋白的 PET 示踪剂的诊断性能与应用特点。对于 Aβ-PET，文章重点介绍了三种获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的示踪剂：18F-氟美他莫（18F-flutemetamol）、18F-氟倍他滨（18F-florbetaben）和 18F-氟贝他吡（18F-florbetapir）。文章援引多项研究数据对比了它们的诊断准确性。例如，18F-氟贝他吡与死后病理对照的敏感性为 89.6%-96%，特异性为 87.2%-96%；18F-氟倍他滨的诊断敏感性高达 97.9%，特异性为 88.9%。其中，18F-氟倍他滨和 18F-氟贝他吡表现出更高的特异性。文章指出，在从正常认知到轻度认知障碍（MCI）再到 AD 的疾病进程中，Aβ 和 Tau 蛋白在 PET 上遵循不同的积累模式，分别对应 Thal 淀粉样蛋白阶段和 Braak 缠结阶段。对于 Tau-PET，文章详细介绍了第一代示踪剂 18F-氟他西吡（18F-flortaucipir）和第二代示踪剂如 18F-MK6240、18F-PI2620。18F-氟他西吡于 2020 年获 FDA 批准用于评估 AD 患者脑内 NFTs 的密度和分布。在 Braak V-VI 期，其敏感性高达 92.3%-100%，但特异性相对较低（52%-92%），且存在不可预测的非靶向结合。而第二代示踪剂，如 18F-MK6240，对 Tau 蛋白具有更高的选择性和亚纳摩尔级亲和力，不仅与 Braak V-VI 期显著相关，还能识别 Braak I-IV 期的早期 Tau 积累，在检测非 AD 痴呆中的 Tau 蛋白方面也更具优势，例如与 α-突触核蛋白或 TDP-43 病变的结合非常低。

本文的第三个主要观点是深入阐释了基于 A/T(N) 研究框架联合应用 Aβ-PET 和 Tau-PET 对于 AD 诊断、分期和进展预测的独特价值。A/T(N) 框架由美国国家衰老研究所-阿尔茨海默病协会于 2018 年提出，其中“A”代表 Aβ 病理（可通过 PET 或脑脊液检测），“T”代表 Tau 病理（可通过 PET 或脑脊液磷酸化 Tau 检测），“(N)”代表神经变性或神经元损伤（可通过 MRI 或 FDG-PET 评估）。文章强调，在这一框架下，Aβ 阳性（A+）是诊断 AD 连续谱的必要条件，但 Tau 状态（T）与神经变性（N）及临床症状的关联更为紧密。多项研究支持了这一观点：例如，Pontecorvo 等人的研究发现，在 A+ 个体中，Tau-PET 示踪剂 18F-氟他西吡的标准摄取值比（SUVR）随临床进展显著增加，而在认知正常的 A- 个体中则未观察到这种现象，提示 Tau 蛋白积累可能依赖于 Aβ 的积累。Ossenkoppele 等人的多中心研究表明，Tau-PET 在预测认知功能变化方面优于 Aβ-PET。Guo 等人的研究进一步揭示了 A/T(N) 生物标志物的时序关系：A+ 状态预示着后续 Tau 沉积的增加，而 T+ 状态则与后续海马体积的下降相关。这些发现证实了联合生物标志物能够更精准地描绘 AD 的病理生理进程。

本文的第四个主要观点是重点分析了 Aβ-PET 和 Tau-PET 在 AD 与其他常见神经退行性疾病鉴别诊断中的具体应用价值与策略。传统影像学检查（如 CT、MRI）主要用于评估结构性变化和排除其他病因，但对 AD 特异性病理的鉴别能力有限。文章指出，联合应用两种 PET 技术能有效提高鉴别诊断的准确性。例如，在区分 AD 与路易体痴呆方面，尽管两者都可能出现 A+/T+ 类型，但 Aβ-PET 显示路易体病患者的整体皮质 Aβ 负荷通常低于 AD 患者；更有研究指出，联合使用 Aβ-PET 和 Tau-PET 时，在路易体痴呆患者的枕叶视觉皮层可观察到更明显的 Tau 沉积模式，有助于鉴别。在帕金森病痴呆的鉴别中，虽然 Aβ 沉积较常见，但 Tau 沉积较少；多巴胺转运体 PET 联合 Aβ-PET 和 Tau-PET 有望提高鉴别诊断能力。对于额颞叶痴呆，绝大多数患者为 A-/T+，其 Aβ 负荷显著低于 AD。第一代 Tau 示踪剂 18F-氟他西吡对 AD 型成对螺旋丝 Tau 有强结合，但对额颞叶痴呆中常见的直丝状 Tau filaments 结合较弱。相比之下，第二代示踪剂如 18F-MK6240 和 18F-PI2620 显示出更好的鉴别潜力，例如 18F-MK6240 能帮助区分 AD/MCI 与额颞叶痴呆，准确率达 85%-100%。文章也指出，对于其他如皮质基底节变性、进行性核上性麻痹等 4R Tau 蛋白病，新型示踪剂如 18F-PI2620 也展现出差异化的结合特性，有助于区分。

本文的第五个主要观点是总结与展望，指明了未来研究的方向和临床应用的潜在模式。文章总结认为，依据 A/T(N) 研究框架，联合靶向 Aβ 和 Tau 的 PET 检测能进一步提高 AD 的诊断准确性，并更有利于将 AD 与路易体痴呆、帕金森病痴呆、额颞叶痴呆等其他常见神经退行性疾病区分开来，其中第二代示踪剂（如 18F-氟他西吡和 18F-MK6240）的检测特性更具优势。文章援引 2021 年国际 AD 工作组的建议，指出未来的 AD 临床诊断模型应将阳性生物标志物与认知障碍症状相结合，A/T(N) 框架应作为核心。此外，文章也前瞻性地提出，AD 病理改变在临床症状出现前约 20 年即已开始，因此利用这些高灵敏度、高特异性的分子影像技术进行早期检测，对于实现早期干预具有重大意义。同时，针对额颞叶痴呆等疾病，未来亟需开发靶向 TDP-43、肉瘤蛋白等病理蛋白的新型示踪剂。

该综述论文的价值在于，它系统性地整合了 Aβ-PET 和 Tau-PET 领域的最新研究进展，并将其置于 A/T(N) 这一前沿的生物标志物分类框架下进行讨论，为神经病学、精神病学及核医学领域的研究人员和临床医生提供了一份关于 AD 及其鉴别诊断的分子影像学应用的全面、深入的参考资料。它不仅总结了现有技术的效能和局限，还清晰指出了未来技术发展和临床实践的方向，对于推动 AD 的精准诊断和早期干预具有重要的指导意义。