本文献《VISTA Expression and Patient Selection for Immune-Based Anticancer Therapy》发表于2023年2月20日的免疫学期刊 《Frontiers in Immunology》，是一篇关于新型免疫检查点VISTA的综述文章。主要作者Alexander S. Martin来自美国塔夫茨医学中心血液/肿瘤科，其他合著者来自包括Curis Inc., Immunext Inc., 达特茅斯学院吉尔医学院、Sarah Cannon癌症研究所在内的多家美国及加拿大的研究机构和生物技术公司。
论文主题与核心目标
论文的主题聚焦于VISTA（V-domain Ig suppressor of T-cell activation，V域Ig T细胞激活抑制因子）这一B7家族的新型免疫检查点分子。其核心目标是：通过系统性回顾与整合近年来关于VISTA在各类恶性肿瘤中表达模式的研究成果，深入理解VISTA在肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）中与肿瘤细胞及其他表达检查点分子的免疫细胞相互作用的角色；并基于此，构建一个将VISTA表达模式与已知免疫治疗预测性生物标志物（如PD-L1、肿瘤浸润淋巴细胞TILs）相关联的通用框架，以期为未来使用抗VISTA疗法（单药或与抗PD-1/抗CTLA-4疗法联合）筛选最有可能获益的患者群体提供理论基础和指导。
主要论点及其论据支撑
论点一：VISTA是一个具有独特生物学功能和多角色作用机制的免疫检查点，与PD-1/CTLA-4等形成互补。
- 论据1：独特的结构特征：VISTA是一种I型跨膜蛋白，其胞内域不包含其他B7家族成员（如PD-1、CTLA-4）常见的ITAM、ITIM或ITSM序列，提示其信号调控通路可能不同。其配体研究活跃，已发现PSGL-1和VSIG-3等多个潜在结合伴侣，且在酸性pH（如TME常见条件）下与PSGL-1的结合增强，这赋予了VISTA根据微环境条件发挥功能的灵活性。
- 论据2：广泛的细胞表达谱：在稳态下，VISTA主要在髓系细胞（单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞）上高表达，在T细胞上亦有表达，但在B细胞上几乎不表达。这种表达模式与主要作用于T细胞效应功能的PD-1和CTLA-4形成鲜明对比。
- 论据3：多样的免疫抑制机制：VISTA通过多种机制在TME中发挥免疫抑制作用，这些机制包括但不限于：(1) 维持T细胞处于静息状态，提高其激活阈值；(2) 支持髓源性抑制细胞（MDSC）的功能；(3) 支持调节性T细胞（Treg）的存活；(4) 限制抗原呈递细胞（APC）的抗原呈递能力；(5) 调节自然杀伤（NK）细胞的激活。这些角色使其在肿瘤免疫逃逸中占据中心地位。
论点二：VISTA在人类肿瘤组织和TME中呈现异质性和动态变化的表达模式，并与特定细胞类型相关联。
- 论据1：肿瘤间的异质性：基于癌症基因组图谱（TCGA）等数据库的RNA测序分析显示，VISTA在恶性间皮瘤、低级别胶质瘤、肾透明细胞癌、胰腺癌、头颈鳞状细胞癌等肿瘤中表达较高，而在黑色素瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等肿瘤中表达可能低于配对正常组织。
- 论据2：TME内的细胞特异性表达：通过免疫组化（IHC）等技术研究发现，VISTA的表达在TME内具有细胞类型特异性：(a) 髓系/单核细胞：在多种肿瘤（如NSCLC、胰腺癌、乳腺癌、结直肠癌）的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和MDSC上高表达，且肿瘤内表达通常高于外周血。(b) T细胞：可在肿瘤浸润T细胞（包括CD8+和CD4+ T细胞）上表达，尤其是在Tregs上，其表达水平可能高于外周淋巴结中的Tregs。© 肿瘤细胞：在部分肿瘤（如间皮瘤、卵巢癌、NSCLC、肝细胞癌、三阴性乳腺癌）的恶性细胞上可直接表达。
- 论据3：表达模式的相互排他性与动态性：在某些情况下，VISTA在肿瘤细胞和免疫细胞上的表达似乎存在相互排他性。此外，VISTA表达是动态可调的，例如，在使用抗CTLA-4（伊匹木单抗）治疗前列腺癌后，肿瘤内CD68+巨噬细胞上的VISTA表达显著上调，提示其可能作为免疫治疗的适应性耐药机制。
论点三：VISTA表达与现有免疫治疗预测性生物标志物（PD-L1、CD8+ TILs等）存在复杂关联，可用于定义不同的TME免疫分型。
- 论据1：与PD-L1的关系：VISTA与PD-L1的表达常呈正相关，但并非完全重叠。大量肿瘤可被分为PD-L1+/VISTA+、PD-L1+/VISTA-、PD-L1-/VISTA+和PD-L1-/VISTA-四种类型。这种复杂性意味着针对VISTA的治疗可能覆盖对PD-1/PD-L1抑制剂不响应的患者群体。
- 论据2：与CD8+ TILs的关系：VISTA表达（尤其在髓系细胞上）与高密度的CD8+ TILs存在正相关。然而，功能上VISTA会抑制T细胞增殖和细胞因子产生，其存在可能抵消CD8+ T细胞的抗肿瘤功能。抗VISTA治疗在临床前模型中已被证明可以增强CD8+ T细胞的浸润和功能。
- 论据3：与TME免疫分型的整合框架：作者提出了一个将VISTA纳入现有TME分型的创新框架。该框架基于TILs（主要是CD8+ T细胞）和PD-L1的表达状态，将肿瘤分为四型，并阐述了VISTA在每一型中的潜在角色和治疗意义：
- I型（TIL+; PD-L1+）- 适应性免疫抵抗：T细胞已浸润但被抑制。VISTA常在此型肿瘤的髓系细胞上表达，抗VISTA疗法可能通过降低T细胞激活阈值、耗竭MDSC和激活NK细胞来增强抗PD-1/PD-L1疗法的效果，或用于克服免疫治疗后的耐药。
- II型（TIL-; PD-L1-）- 免疫忽视：肿瘤缺乏免疫识别。VISTA在TME的髓系细胞（如MDSC）上表达，通过维持T细胞静息状态阻止其浸润。抗VISTA治疗有望降低T细胞激活阈值，促进T细胞向肿瘤归巢，从而将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。
- III型（TIL-; PD-L1+）- 内在诱导：PD-L1由肿瘤内在机制诱导，但缺乏T细胞。VISTA+ MDSC可能通过抑制IFN-γ信号等方式阻止T细胞浸润。靶向VISTA可能解除髓系介导的屏障，允许T细胞进入。
- IV型（TIL+; PD-L1-）- 耐受/其他抑制因子：T细胞存在但被PD-L1以外的机制抑制。VISTA（特别是通过MDSC）可能是关键的抑制因子之一，因此这类肿瘤可能是抗VISTA单药治疗的理想候选者。
论点四：靶向VISTA的癌症免疫疗法具有广阔前景，但需要开发标准化的生物标志物检测方法并进行精准的患者选择。
- 论据1：临床开发进展：文中列出了多项已进入早期临床开发阶段的抗VISTA药物（包括单克隆抗体和口服小分子拮抗剂），部分试验正在探索其与抗PD-1药物的联合应用。这验证了VISTA作为一个治疗靶点的转化潜力。
- 论据2：安全性的初步认识：与CTLA-4敲除小鼠出现严重自身免疫不同，VISTA缺陷小鼠未出现严重的系统性自身免疫病理，提示其安全性可能相对可控，但仍需关注细胞因子释放等风险。
- 论据3：未来挑战与方向：文章强调，要实现VISTA靶向疗法的精准应用，必须：(a) 开发标准化的IHC试剂和评分系统来评估肿瘤中VISTA的表达水平与空间分布；(b) 在设计临床试验时，必须整合治疗前和治疗后的肿瘤活检进行生物标志物分析，以确认哪些TME分型对治疗最敏感；© 需要进一步研究VISTA在次级淋巴器官、NK细胞和树突状细胞中的作用。
论文的意义与价值
本综述的价值在于它超越了简单汇总VISTA相关研究，而是进行了深度整合与框架构建。首先，它系统性地梳理了VISTA复杂的生物学特性、表达谱及其在肿瘤免疫逃逸中的多机制角色，为研究者提供了全面的知识图谱。其次，也是其最突出的贡献，在于创造性地将VISTA的表达模式整合进经典的TME免疫分型（Teng分型）中，提出了一个基于生物标志物的患者选择策略框架。这个框架不仅解释了为何部分患者对现有免疫检查点抑制剂不应答（可能由VISTA介导），更前瞻性地为设计抗VISTA疗法的临床试验（单药或联合）提供了理论依据和假设驱动的试验设计思路。最后，文章明确指出了该领域未来的关键任务——生物标志物标准化，这为后续的转化研究和临床开发指明了方向。因此，这篇综述对于从事肿瘤免疫学基础研究、生物标志物开发以及临床肿瘤免疫治疗的科研人员和医生都具有重要的参考价值。