本文是发表于 Cancers 期刊2020年3月8日的一篇综述（review），题为“acute promyelocytic leukemia: a constellation of molecular events around a single pml-rara fusion gene”。该综述由来自西班牙多个研究机构的学者共同完成，主要作者包括 alessandro liquori、mariam ibañez、claudia sargas、miguel ángel sanz、eva barragán 和 josé cervera。其中，alessandro liquori 和 mariam ibañez 为共同第一作者，josé cervera 为通讯作者。作者单位涉及 instituto de investigación sanitaria la fe（拉菲卫生研究所）、hospital universitario y politécnico la fe（拉菲大学医院）以及西班牙生物医学网络癌症研究中心（CIBERONC）。该综述围绕急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）的分子遗传学进展展开，重点是 PML-RARA 融合基因之外的分子事件、微小残留病（minimal residual disease，MRD）监测策略以及儿童与成人患者的分子特征差异。

APL 是急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）中研究较为深入的一种亚型，其标志性遗传学改变为 t(15;17)(q24;q21) 易位，该易位导致 PML-RARA 融合基因形成。这一融合基因不仅在 APL 的发病机制中起核心作用，还使该病对全反式维甲酸（all-trans-retinoic acid，ATRA）和砷剂（arsenic trioxide，ATO）等分化治疗高度敏感，APL 因此成为可治愈率较高的白血病类型。然而，该综述指出，仅凭 PML-RARA 融合基因并不足以完全解释 APL 的发病过程，二次协同突变和旁路分子事件对疾病的发生、复发和耐药同样重要。

综述首先介绍了 PML 和 RARA 基因的结构及其功能。PML 基因位于 15q24，包含九个外显子，通过可变剪接产生多种异构体。PML 蛋白具有 RBCC/TRIM 结构域，参与核体形成、p53 依赖和非依赖的细胞凋亡与衰老、造血干细胞自我更新及表观遗传调控。RARA 基因位于 17q21，编码维甲酸受体 α，该受体在配体存在与否的情况下分别发挥转录激活或转录抑制功能。PML-RARA 融合蛋白通过显性负性效应和功能获得效应，既阻断髓系分化，又赋予白血病细胞生存和增殖优势。ATRA 与 ATO 分别通过结合 RARA 部分和 PML 部分诱导 PML-RARA 降解，从而恢复分化并清除白血病细胞。

该综述进一步讨论了 PML-RARA 融合基因的典型与不典型剪接异构体。根据 PML 基因断裂点位置的不同，可产生 bcr1（长型）、bcr2（变异型）和 bcr3（短型）融合转录本，其中 bcr1 和 bcr3 最常见。不典型异构体则包括不同的断裂点和外显子拼接方式，部分病例还出现来自 PML 或 RARA 内含子的插入序列。尽管已有研究尝试将不同异构体与预后和治疗反应相关联，但结果并不一致，目前指南不建议根据异构体类型改变标准治疗方案。

在 APL 分子变异方面，约1%～2%的患者携带非 t(15;17) 的变异易位，这些变异型均涉及 RARA 基因，目前已报道12种分子变异，包括 ZBTB16-RARA、NPM1-RARA、NUMA1-RARA、STAT5B-RARA、PRKAR1A-RARA 等。其中 ZBTB16-RARA 最常见。这些变异型对 ATRA 和 ATO 的敏感性各不相同，部分变异如 STAT5B-RARA 对两种药物均反应较差，因此准确识别此类变异对治疗选择具有重要意义。

围绕 PML-RARA 之外的其他分子事件，综述详细分析了 APL 患者的突变谱。APL 的基因突变谱与其他 AML 亚型明显不同，常见信号通路相关基因如 FLT3、NRAS、KRAS 的突变、肿瘤抑制基因 WT1 及染色质组织相关基因 ARID1A、ARID1B 等的改变。FLT3-ITD 和 FLT3-D835 突变是 APL 中最常见的伴随突变，尤其在成人及儿童患者中均可检出，且多与高白细胞计数相关，但其独立预后价值仍存在争议。WT1、USP9X、NRAS 和 ARID1A 等突变在儿童初诊 APL 中较常见，其中 WT1 突变与复发相关。此外，复发患者中 NRAS、RUNX1 和 ARID1B 等突变富集，提示它们可能是复发的预测标志。更值得注意的是，约30%的复发患者出现 PML-RARA 融合基因本身的点突变，这些突变多位于 PML 的 A216 位点和 RARA 的 R272、T285 与 S287 等热点区域，可能导致对 ATO 或 ATRA 结合能力下降，从而引起耐药。部分突变在初诊时即以低丰度存在，治疗过程中被选择放大，提示早期检测这些突变可能为治疗调整提供依据。

在微小残留病监测方面，综述指出 PML-RARA 转录本是 APL MRD 评估的核心靶标。实时定量 PCR（QRT-PCR）是当前 MRD 监测的金标准，其灵敏度可达10⁻⁴，能有效预测巩固治疗结束后的复发风险。欧洲白血病网络建议低、中危患者在达到 MRD 阴性后停止监测，而高危患者应继续监测至少两年。为解决传统 QRT-PCR 在低肿瘤负荷下结果不稳定的问题，数字微滴 PCR（ddPCR）作为一种高灵敏度和绝对定量的新技术，可用于检测典型及不典型 PML-RARA 转录本，改善了 MRD 监测的精度，尤其对高复发风险患者具有潜在价值。

该综述还提出，结合基因突变与基因表达特征的整合评分系统（ISAPL）可能改善 APL 的危险分层。ID1、BAALC、ERG、WT1 和 KMT2E 等基因的表达水平与 FLT3-ITD 状态和 ΔNp73/TAp73 比值等分子事件联合，可将患者分为不同风险组，有助于治疗缓解率、复发和生存预测。此外，目前正在探索新的维甲酸类药物和作用于替代通路的新靶点，以应对 APL 复发和耐药问题。

综述最后指出，APL 作为靶向治疗的先行者，其治疗成功已持续数十年。然而，仍有约15%的患者早期死亡和约10%的患者复发或耐药。未来研究应整合基因组学、表观基因组学、转录组学和代谢组学等多组学手段，进一步阐明 APL 的发病机制和个体化治疗策略。该综述全面梳理了 APL 的分子事件及其临床相关性，为深入理解 APL 的分子异质性和优化管理策略提供了重要依据。