学术报告：PD-1抑制剂相关眼免疫相关不良事件研究综述

本报告旨在向中国学术界介绍一篇发表于《Seminars in Ophthalmology》期刊的重要综述性论文。该文题为《Ocular Immune-Related Adverse Events Associated with PD-1 Inhibitors: From Molecular Mechanisms to Clinical Management》，由华中科技大学同济医学院附属协和医院眼科的Yuqi Gong、Yushuai Liu、Fagang Jiang和Xinghua Wang共同撰写，于2024年11月28日在线发表，并于2025年以第40卷第4期第288-305页的形式正式出版。

该论文属于一篇系统性综述，其核心议题是聚焦于程序性死亡受体-1（Programmed Cell Death Protein-1， PD-1）抑制剂在癌症免疫治疗中引发的眼部免疫相关不良事件（Immune-Related Adverse Events, irAEs）。随着PD-1/PD-L1抑制剂在恶性肿瘤治疗中的广泛应用，其引发的全身性irAEs已得到较多关注，但眼部irAEs相对罕见且易被忽视，可能导致不可逆的视力损害甚至生命危险。本文旨在通过系统梳理现有病例报告和相关文献，从分子机制到临床管理进行全面阐述，以提高肿瘤科医生和眼科医生对该类并发症的认识，促进早期诊断和有效治疗，最终改善患者的生活质量并降低死亡率。

论文核心观点与论述

第一，PD-1抑制剂的作用机制与眼部irAEs的发生基础。 论文首先阐述了PD-1抑制剂作为免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors， ICIs）的核心作用机制。正常情况下，PD-1与其配体PD-L1/PD-L2结合会抑制T细胞活性，诱导T细胞凋亡，是维持自身免疫耐受、防止免疫过度激活的重要途径。肿瘤细胞可高表达PD-L1，利用此通路逃避免疫系统的攻击。PD-1抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1通路，解除对T细胞的抑制，从而增强抗肿瘤免疫反应。然而，这种免疫系统的“松刹车”效应是一把双刃剑。论文指出，眼部irAEs的可能机制主要包括两点：一是交叉抗原反应性，即正常组织（如含有黑色素的葡萄膜）与肿瘤细胞存在共同抗原，被激活的免疫系统在攻击肿瘤的同时也攻击了正常眼部组织；二是免疫系统失衡，PD-1抑制剂可能导致调节性T细胞（Regulatory T cells， Treg）的数量或功能改变，以及非特异性免疫系统的过度活化，从而引发针对自身组织的异常免疫反应。尽管眼球具有血-视网膜屏障等免疫赦免特性，以及眼内组织（如视网膜色素上皮细胞）表达PD-L1以维持局部免疫抑制环境，但PD-1抑制剂的强力干预仍可能突破这些保护机制。

第二，PD-1抑制剂相关眼部irAEs的流行病学与临床特征。 本文通过对PubMed数据库截至2023年10月的文献进行检索，共纳入了70例PD-1抑制剂相关眼部irAEs的病例报告，并进行了细致的汇总分析。研究结果显示，使用PD-1抑制剂的原发肿瘤以黑色素瘤（41例，占58.6%）和肺癌（13例，占18.6%）最为常见。最常涉及的PD-1抑制剂是帕博利珠单抗（Pembrolizumab， 38例，占54.3%）和纳武利尤单抗（Nivolumab， 28例，占40%）。眼部不良事件表现多样，其中最常见的是葡萄膜炎（Uveitis， 35例，占50%）和重症肌无力（眼肌型为主，Myasthenia Gravis， 13例，占18.57%）。角膜及眼表疾病、视网膜病变各报告8例（各占11.43%），神经眼科不良事件（主要为视神经病变）报告6例（占8.57%）。统计分析发现，不同不良事件类型之间，患者的年龄和症状改善可能性存在显著差异，提示年龄可能是影响不良事件类型的因素，且预后与不良事件类型相关。

第三，各类眼部irAEs的详细分型、临床特点与管理策略。 * 葡萄膜炎： 这是最常见的眼部irAEs，可表现为前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎、全葡萄膜炎以及Vogt-小柳-原田样（VKH-like）葡萄膜炎。绝大多数（93.5%）为双侧发病。超过半数的葡萄膜炎患者原发肿瘤为黑色素瘤，作者推测这可能与PD-1抑制剂增强了对正常含黑色素组织（如葡萄膜）的免疫攻击有关。葡萄膜炎的中位发生时间为开始PD-1抑制剂治疗后63天，88.66%的病例在6个月内确诊。诊断依赖于临床表现（眼痛、畏光、飞蚊症、视力模糊）和眼科检查（光学相干断层扫描、眼部超声、荧光素血管造影等）。治疗以糖皮质激素为主，根据炎症部位和严重程度采用局部、眼周注射（如玻璃体内地塞米松植入剂）或全身给药。77.42%的病例需要暂停使用PD-1抑制剂。大多数患者经治疗后病情改善或完全康复。 * 视神经病变： 较为罕见，通常表现为视神经炎。临床特征多为双侧、无痛性视力下降，这与典型特发性视神经炎的“三联征”有所不同。诊断需结合临床表现和磁共振成像。一旦确诊，视为眼科急症，需立即停用PD-1抑制剂并启动治疗。所有报道病例均停用了PD-1抑制剂。治疗主要采用全身糖皮质激素，部分患者需要加用静脉注射免疫球蛋白、霉酚酸酯或血浆置换等强化治疗。 * 视网膜病变： 可能源于自身抗体对视网膜抗原的异常交叉免疫反应。视网膜色素上皮细胞表达PD-L1，PD-1抑制剂激活的T细胞可能攻击这些细胞，损害其功能，导致如浆液性视网膜脱离等病变。临床表现包括视力下降、视物变形、闪光感和暗点。诊断工具包括光学相干断层扫描、眼底自身荧光、视野检查等。治疗除糖皮质激素外，也可能使用免疫调节剂、生物制剂、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换及抗氧化维生素等。 * 眼肌型重症肌无力： 这是一种罕见但可能危及生命的irAEs。最常见的眼部表现是上睑下垂和复视，可伴发延髓症状（呼吸困难、吞咽困难）。值得注意的是，PD-1抑制剂相关重症肌无力常伴发肌炎和/或心肌炎，这显著增加了患者的死亡率。其与特发性重症肌无力的不同点在于，乙酰胆碱受体抗体可能为阴性或滴度较低，且常伴有肌酸激酶水平升高。诊断依赖于临床表现、抗体检测、电生理学检查等。治疗需要立即停用PD-1抑制剂，并采用联合疗法，包括糖皮质激素、吡啶斯的明、静脉注射免疫球蛋白或血浆置换。本综述中该病死亡率高达38.46%，主要死因为呼吸衰竭。 * 角膜及眼表疾病： 最常见的是干眼症，严重者可发展为角膜溃疡甚至穿孔。干眼可能是干燥综合征的表现之一。诊断基于症状、体征和相关临床测试。治疗包括停用PD-1抑制剂、使用人工泪液、局部糖皮质激素或环孢素滴眼液，以及泪点栓塞等非药物疗法。其他眼表相关不良事件还包括角膜炎和角膜移植排斥反应。

第四，眼部irAEs的临床管理原则与多学科协作的重要性。 论文总结了发生irAEs后的临床处理清单。对于轻度且能用糖皮质激素有效控制的不良事件，可考虑继续或症状缓解后重新使用PD-1抑制剂。但对于严重的并发症，如伴发肌炎/心肌炎的眼肌型重症肌无力、导致角膜穿孔的严重干眼等，必须立即永久停用PD-1抑制剂。早期或轻度病例主要采用局部或眼周糖皮质激素治疗，晚期或重症则需要全身性糖皮质激素。治疗原则与相关指南基本一致。作者特别强调，眼部irAEs常与其他系统性irAEs同时发生，因此需要进行全面的体格检查。至关重要的是，肿瘤科医生和眼科医生必须保持密切合作，实施多学科诊疗。肿瘤科医生在使用PD-1抑制剂时应警惕可能的眼部症状，及时邀请眼科会诊；眼科医生在接诊不明原因眼部炎症患者时，应详细询问用药史，特别是免疫治疗史。

第五，研究结论与未来展望。 本文得出结论，PD-1抑制剂相关眼部irAEs的类型不仅与抑制剂种类有关，也与原发肿瘤类型密切相关。例如，葡萄膜炎和重症肌无力主要与黑色素瘤相关，而视神经炎则多与肺癌相关。随着PD-1抑制剂适应症的不断扩大和新药的不断涌现，可能会出现新的、未曾报道过的眼部irAEs。因此，临床医生必须保持高度警惕。未来研究方向包括：深入探索HLA分型（如HLA-DR4与VKH样葡萄膜炎的关联）等遗传易感因素在irAEs发生中的作用；开展多中心研究和长期随访，以更全面了解其发生机制和远期结局；结合精准医学与免疫治疗，发展更安全、更个性化的治疗策略。作者最后指出，加强患者教育，使其了解并及时报告眼部不适症状，对于早期发现和管理不良事件、防止永久性视力损伤、减少因中断抗癌治疗带来的风险具有重要意义。

本论文的学术价值与现实意义

这篇综述具有重要的学术价值和临床指导意义。首先，它系统性地整合了截至2023年关于PD-1抑制剂相关眼部irAEs的散在病例证据，绘制了一幅清晰的临床谱图，使读者能够快速掌握各类并发症的发病率、高危人群、发生时间、临床特征和转归。其次，论文从分子免疫学角度深入浅出地解释了irAEs的发生机制，将基础理论与临床现象紧密联系，有助于深化医生对这类“副作用”本质的理解。第三，论文详细梳理了从诊断到治疗的具体临床管理路径，并强调了根据严重程度决定是否停药的原则，为一线临床医生提供了实用的决策参考。最后，论文大力倡导肿瘤科与眼科的多学科协作模式，并展望了未来个体化治疗和风险预测的研究方向，对推动该领域的规范化诊疗和后续研究具有积极的引领作用。这篇综述是连接肿瘤免疫治疗前沿与眼科临床实践的一座重要桥梁，对于保障接受免疫治疗的癌症患者的眼部健康乃至整体生存质量至关重要。